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脊髓性肌萎缩症（SMA）由 5q 染色体 SMN1 基因纯合缺失导致 SMN 蛋白缺乏，可通过反义寡核苷酸诺西那生钠（Nusinersen）治疗。DEVOTE 研究探讨高剂量诺西那生钠疗效与安全性，发现其与标准剂量无显著差异，但 NfL 血浆水平下降更快，且负荷期治疗更简便，具一定临床意义。
脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种罕见的神经肌肉疾病，多数由 5 号染色体上 SMN1 基因的纯合缺失引起，导致脊髓运动神经元缺乏生存运动神经元（Survival Motor Neuron, SMN）蛋白，进而引发进行性肌肉萎缩和运动功能丧失。目前，反义寡核苷酸药物诺西那生钠（Nusinersen, Spinraza?）是治疗 SMA 的重要手段，其通过调节 SMN2 基因的剪接，增加功能性 SMN 蛋白的产生，改善患者的运动功能。然而，关于诺西那生钠的最佳治疗剂量及长期效果，仍有许多待探索的空间。
为进一步优化 SMA 的治疗策略，德国弗莱堡大学附属医院神经肌肉中心的研究人员开展了一项名为 DEVOTE 的三阶段 II/III 期临床研究。该研究旨在评估更高剂量诺西那生钠的有效性和安全性，为临床治疗提供更充分的证据支持。研究结果发表在《InFo Neurologie + Psychiatrie》2025 年第 27 卷第 5 期，对 SMA 的治疗具有重要的参考价值。
研究主要采用了临床疗效评估和生物标志物检测等技术方法。研究对象涵盖了不同类型、年龄和运动能力的 SMA 患者，通过随机分组，将患者分为高剂量组和标准剂量组。高剂量组的负荷期治疗方案为每 14 天注射 2 次 50 mg 诺西那生钠，维持期为每 4 个月注射 28 mg；标准剂量组负荷期为每 14 天注射 4 次 12 mg，维持期为每 4 个月注射 12 mg。研究过程中，定期评估患者的运动功能评分，并检测血浆中的神经丝轻链（Neurofilament Light Chain, NfL）水平，以反映神经退行性变的程度。
高剂量与标准剂量诺西那生钠的疗效与安全性比较
研究结果显示，高剂量组与标准剂量组在主要疗效终点 —— 运动功能改善方面无显著差异。无论是 SMA 患者的运动功能评分（如 Hammersmith Infant Neurological Examination-II 等），还是患者的生存时间和疾病进展时间，两组之间均未观察到统计学上的显著差异。这表明在常规临床疗效评估中，1高剂量诺西那生钠并未带来额外的显著获益。
生物标志物变化与潜在优势
尽管临床疗效无显著差异，但高剂量组的 NfL 血浆水平下降速度更快。NfL 是反映神经细胞损伤和死亡的重要生物标志物，其水平降低提示神经退行性变的减缓。这一结果表明，高剂量诺西那生钠可能在神经保护方面具有潜在优势，为延缓疾病进展提供了新的思路。此外，高剂量组的负荷期治疗次2数从标准剂量的 4 次减少至 2 次，显著降低了患者的治疗负担，提高了治疗的便利性和患者的依从性。
长期治疗患者2转换剂量后的效果
在对平均接受 12 mg 诺西那生钠治疗 3.9 年的患者转换至高剂量治疗的亚组分析中，发现患者的运动评分出现了进一步改善。通常情况下，诺西那生钠治疗后患者的运动功能改善会逐渐进入平台期，而该亚组分析结果显示高剂量治疗可能突破这一平台期，为长期治疗的患者带来新的希望。这一发现提示，对于常规剂量治3疗后疗效停滞的患者，调整剂量可能是一种有效的治疗策略。
研究结论与意义
DEVOTE 研究表明，虽然高剂量诺西那生钠在常规临床疗效评估中未显示出优于标准剂量的显著优势，但其在生物标志物改善和治疗便利性方面具有一定潜力。NfL 水平的快速下降提示高剂量治疗可能对神经退行性变有更强的抑制作用，为进一步研究诺西那生钠的作用机制提供了方向。此外，负荷期治疗次数的减少对于患者来说具有重要的临床实际意义，可减轻治疗带来的身心负担，提高患者的生活质量。
该研究为 SMA 的个体化治疗提供了新的视角，未来需进一步开展长期随访研究和更大样本量的临床试验，以明确高剂量诺西那生钠的长期疗效和安全性，以及适用的患者人群。同时，结合生物标志物指导治疗决策，可能成为优化 SMA 治疗策略的重要方向，为更多患者带来更精准、更有效的治疗选择。
