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脊髓性肌萎缩症（SMA）由 5q 染色体 SMN1 基因纯合缺失导致 SMN 蛋白缺乏，可采用反义寡核苷酸诺西那生钠（Nusinersen）治疗。DEVOTE 研究探讨高剂量诺西那生钠疗效与安全性，发现其与标准剂量无显著差异，但 NfL 血浆水平下降更快，且诱导期更简便，对长期治疗患者运动评分有改善，具重要临床价值。
脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种罕见的神经肌肉疾病，多数由 5 号染色体上 SMN1 基因的纯合缺失引起，这会导致脊髓运动神经元缺乏生存运动神经元（Survival Motor Neuron, SMN）蛋白，进而引发进行性肌肉萎缩和运动功能丧失。目前，反义寡核苷酸药物诺西那生钠（Nusinersen, Spinraza?）是治疗 SMA 的重要手段，其通过调节 SMN2 基因的剪接，增加功能性 SMN 蛋白的产生，从而改善患者的运动功能。然而，关于诺西那生钠的最佳用药剂量，尤其是更高剂量是否能带来额外获益，一直是学术界和临床界关注的焦点。在这样的背景下，开展相关研究以明确高剂量诺西那生钠的疗效与安全性，对于优化 SMA 的治疗方案、提升患者的生活质量具有重要的现实意义。
为了探究高剂量诺西那生钠在 SMA 治疗中的潜力，德国弗莱堡大学医学中心神经肌肉中心的研究人员开展了一项名为 DEVOTE 的三阶段 II/III 期研究。该研究旨在评估实验性高剂量诺西那生钠的有效性和耐受性。研究结果表明，高剂量组（诱导期：每 14 天 2 次 50 mg；维持治疗：每 4 个月 28 mg）与标准剂量组（诱导期：4 次 12 mg；维持治疗：每 4 个月 12 mg）在主要疗效终点上无显著差异。但值得注意的是，高剂量组患者的神经丝轻链（Neurofilament Light Chain, NfL）血浆水平下降更快，这提示高剂量可能对神经退行性变的抑制作用更强。此外，高剂量组的诱导期治疗次数更少（仅 2 次，而非标准剂量的 4 次），这为患者提供了更便捷的治疗选择。进一步的亚组分析显示，对于已接受 12 mg 诺西那生钠治疗平均 3.9 年的患者，切换至高剂量治疗后，运动评分出现了改善。这一结果尤为令人振奋，因为通常在诺西那生钠治疗达到初始改善后，患者的病情会进入平台期，而高剂量治疗似乎突破了这一限制，为长期治疗的患者带来了新的希望。该研究成果发表在《InFo Neurologie + Psychiatrie》上。
在研究方法上，DEVOTE 研究采用了随机对照的试验设计，将患者随机分配至高剂量组和标准剂量组。研究过程中，对患者的运动功能进行了全面评估，包括使用标准化的运动评分量表。同时，通过检测血浆中的 NfL 水平，作为神经退行性变的生物标志物，以评估不同剂量治疗对神经细胞的保护作用。此外，研究还对患者的安全性和耐受性进行了密切监测，记录了治疗过程中出现的不良事件。
研究结果
- 主要疗效比较：通过对两组患者的运动功能评估发现，高剂量组与标准剂量组在运动功能改善方面没有显著差异。这表明在常规的疗效评估指标下，高剂量诺西那生钠并未带来额外的显著获益。
- 生物标志物变1化：高剂量组患者的 NfL 血浆水平下降速度更快，这提示高剂量治疗可能更有效地抑制神经退行性变过程，为神经细胞提供了更强的保护作用。
- *治疗便捷性2*：高剂量组的诱导期治疗仅需 2 次，相比标准剂量组的 4 次，显著减少了患者的治疗负担，提高了治疗的便捷性和患者的依从性。
- 亚组分析结果2：在对已接受标准剂量治疗多年的患者亚组分析中发现，切换至高剂量治疗后，患者的运动评分出现了改善，突破了常规治疗后的平台期，显示出高剂量治疗对长期治疗患者的潜在优势。
研究结论与讨3论
DEVOTE 研究表明，虽然高剂量诺西那生钠在主要疗效终点上与标准剂量无显著差异，但其在生物标志物变化和治疗便捷性方面具有一定优势。NfL 水平的快速下降提示高剂量可能对神经退行性变有更强的抑制作用，这为进一步研究诺西那生钠的作用机制提供了新的方向。此外，诱导期治疗次数的减少，对于患者来说意味着更少的医疗操作和更低的治疗负担，这在临床实践中具有重要的实用价值。亚组分析中观察到的运动评分改善，为那些已接受标准剂量治疗进入平台期的患者带来了新的治疗希望，提示高剂量治疗可能成为优化 SMA 长期治疗方案的重要选择。
尽管该研究未发现高剂量治疗在常规疗效指标上的显著优势，但生物标志物的变化和治疗便捷性的提升仍为临床决策提供了有价值的参考。未来，需要进一步的长期随访研究，以评估高剂量治疗对患者长期预后的影响，如无事件生存期和疾病进展时间等。此外，深入研究高剂量诺西那生钠对 SMN 蛋白表达和神经细胞保护的具体机制，将有助于更好地理解其作用特点，为开发更有效的 SMA 治疗策略奠定基础。
总之，DEVOTE 研究为诺西那生钠的临床应用提供了新的视角，其结果对于优化 SMA 的治疗方案、提升患者的治疗体验具有重要的意义。该研究不仅丰富了我们对诺西那生钠剂量 - 效应关系的认识，也为未来 SMA 的治疗研究提供了新的思路和方向。
