高剂量Nusinersen治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的疗效与安全性：DEVOTE研究最新数据分析

德国弗莱堡大学医院神经肌肉中心PD Dr. Astrid Pechmann团队通过DEVOTE II/III期研究，评估了实验性高剂量Nusinersen(负荷剂量2×50 mg，维持剂量28 mg/4月)对5q-SMA患者的疗效。结果显示虽与标准剂量(12 mg)疗效相当，但神经丝轻链(NfL)下降更快，且简化了给药方案，为优化治疗策略提供新证据。

　　

脊髓性肌萎缩症(SMA)作为一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，主要由5号染色体SMN1基因纯合缺失导致运动神经元存活(SMN)蛋白缺乏引起。尽管2016年获批的反义寡核苷酸药物Nusinersen(Spinraza^?)已显著改善患者预后，但标准给药方案需频繁腰椎穿刺(负荷期4次注射)，且部分患者出现疗效平台期。这些临床痛点促使研究者探索更优化的治疗方案。

德国弗莱堡大学医院神经肌肉中心PD Dr. Astrid Pechmann领衔的DEVOTE研究，首次系统评估了高剂量Nusinersen的潜在优势。这项三阶段II/III期临床试验发现，实验组采用50 mg负荷剂量(间隔14天×2次)和28 mg/4月的维持方案，虽在肌肉功能改善方面与标准组无显著差异，但生物标志物分析显示神经丝轻链(NfL)下降更快——该指标与神经元损伤程度正相关。更引人注目的是，对既往接受3.9年标准治疗的患者换用高剂量后，原本进入平台期的运动功能评分再现提升，这为突破疗效瓶颈提供了新思路。

关键技术方法包括：1)采用多中心随机对照设计，纳入不同年龄段SMA患者；2)通过Hammersmith运动功能量表等标准化评估工具；3)使用超灵敏单分子阵列技术(Simoa)检测血浆NfL水平；4)对长期治疗患者进行剂量转换的亚组分析。

【主要研究结果】

1. 给药方案比较
   实验组将负荷期就诊次数从4次减至2次，给药总量从48 mg增至100 mg，维持剂量提高133%。这种调整显著降低医疗负担，尤其对行动不便的SMA患者更具可及性。

2. 生物标志物动态
   高剂量组NfL水平较标准组更快降至正常范围(中位时间缩短40%)，提示更迅速的神经保护作用。该组无事件生存期延长35%，可能延迟疾病进展。

3. 特殊人群获益
   亚组分析显示，从标准剂量转换至高剂量的患者中，66%出现运动功能评分(HFMSE或RULM)的二次改善，平均提升2.3个点，打破既往治疗1-2年后常见的疗效平台现象。

4. 安全性特征
   两组不良事件发生率相似，未发现剂量依赖性毒性，支持高剂量方案的耐受性。

这项发表于《InFo Neurologie & Psychiatrie》的研究具有双重突破意义：一方面，简化给药方案可提升治疗依从性，NfL的快速下降为疗效预测提供了量化指标；另一方面，首次证实剂量提升能重启"休眠"的运动神经元功能，为个体化治疗开辟新路径。研究者特别指出，对于青少年和成人SMA患者，这种延迟性获益可能意味着生活质量的实质性改善。未来需更长随访验证持续获益，并探索SMN2基因修饰状态对剂量反应的调控作用。