骨骼肌靶向治疗新策略：Troponin激活剂Reldesemtiv在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的疗效与挑战

【编辑推荐】针对ALS患者骨骼肌功能障碍这一治疗难点，国际多中心III期临床试验COURAGE-ALS评估了Troponin激活剂Reldesemtiv的疗效。研究纳入696例早期ALS患者，发现300mg剂量组虽能延缓ALS-FRS-R?评分下降(p=0.04)，但存在转氨酶升高和可逆性肾损伤风险。该研究为ALS症状管理提供了新思路，同时警示肌肉靶向治疗的局限性。

　　

肌萎缩侧索硬化症(ALS)作为进行性神经退行性疾病，长期以来缺乏有效治疗手段。尽管学界普遍认为皮层运动神经元是主要病变部位，但执行运动功能的骨骼肌作为"下游靶点"逐渐受到关注。这种治疗思路的转变源于一个关键发现：健康人群和动物模型中，Troponin激活剂能显著增强肌肉收缩力。这为ALS症状管理提供了新方向——通过改善骨骼肌功能，可能延缓疾病进展。然而早期药物Tirasemtiv虽在II/III期试验显示潜力，却因明显副作用受限。

在此背景下，由Shefner JM、Cudkowicz ME等领衔的国际团队开展了COURAGE-ALS研究，这是首个系统评估第二代Troponin激活剂Reldesemtiv疗效的III期临床试验。研究采用多中心、双盲、随机对照设计，纳入696例早期ALS患者(症状持续时间<24周，ALS-FRS-R^?评分<45，肺活量>65%)，比较300mg Reldesemtiv与安慰剂24周的治疗效果。该研究发表于《InFo Neurologie & Psychiatrie》，其创新性在于首次验证了骨骼肌靶向治疗对ALS功能保留的直接影响。

关键技术方法包括：1)采用国际通用的ALS-FRS-R^?量表评估神经功能；2)通过24周多中心随机对照试验设计；3)设立严格入组标准(早期ALS患者队列)；4)应用Data and Safety Monitoring Board进行中期分析。

【主要结果】

1. 疗效终点：Reldesemtiv组ALS-FRS-R^?评分下降速度显著快于安慰剂组(p=0.04)，提示药物可能加速功能恶化。
2. 安全性数据：观察到转氨酶升高趋势和可逆性肾功能异常，与同类药物不良反应谱相似。
3. 生存分析：虽显示生存率差异趋势，但研究因中期分析结果提前终止。

Albert Ludolph教授的评论指出重要悖论：理论上骨骼肌作为症状治疗靶点具有合理性，但实际Troponin增强剂类药物不仅无效，还可能产生负面效应。这与十年前膈肌电刺激研究结论一致——肌肉靶向干预可能意外缩短ALS患者生存期。这种"靶点合理但干预无效"的现象，提示ALS病理机制的复杂性远超当前认知。

该研究具有双重意义：一方面否定了Troponin激活剂的临床转化价值，为研发资源优化提供依据；另一方面揭示了症状治疗与疾病修饰治疗的界限——单纯改善肌肉功能可能无法改变ALS神经退行性进程。值得注意的是，同期发表的SOD1相关ALS基因治疗药物Tofersen的成功，进一步凸显精准靶向病因治疗的重要性。这些发现共同推动ALS治疗策略从症状管理向病因干预的范式转变。