GLP-1受体激动剂Exenatide治疗帕金森病的III期临床试验：未能延缓疾病进展的启示与未来方向

为解决GLP-1受体激动剂（如Exenatide）是否可延缓帕金森病（PD）进展的争议，英国多中心团队开展了一项III期随机对照试验。结果显示，每周皮下注射2mg Exenatide治疗96周后，患者运动功能评分（MDS-UPDRS）与安慰剂组无显著差异（恶化5.7 vs 4.5分），且次要终点（日常活动、非运动症状等）亦未改善。尽管阴性结果暂抑期待，但研究者强调需进一步探索GLP-1类药物（如Semaglutid）的神经保护潜力。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是黑质多巴胺神经元进行性丢失。尽管左旋多巴（L-Dopa）等药物可缓解症状，但尚无疗法能真正延缓疾病进展。近年来，一类原本用于治疗糖尿病的药物——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂意外走入科研视野。动物实验显示，这类药物能穿越血脑屏障，减少α-突触核蛋白聚集并抑制神经炎症；流行病学数据更发现，糖尿病患者使用GLP-1激动剂后PD发病率降低。这些线索让Exenatid等药物成为"跨界"治疗PD的明星候选。

为验证这一假说，由Vijiaratnam N领衔的英国研究团队在《柳叶刀》发表了首个GLP-1激动剂治疗PD的III期临床试验。这项多中心双盲研究纳入194名非糖尿病PD患者，随机分组接受每周1次Exenatid（2mg皮下注射）或安慰剂治疗96周。主要终点设定为药物"关期"（停药>8小时）的运动功能评分（MDS-UPDRS Part III）变化。研究设计严格排除了合并认知障碍或抑郁症患者，以降低混杂因素影响。

关键技术方法包括：1）多中心随机双盲安慰剂对照设计；2）采用标准化MDS-UPDRS量表评估运动功能；3）通过脑脊液检测确认药物中枢渗透率（仅1%血清浓度）；4）长期随访（18个月）追踪疾病进展。

主要结果

1. 运动功能未获改善：Exenatid组MDS-UPDRS运动评分恶化5.7分，与安慰剂组（4.5分）无统计学差异（p>0.05）。
2. 次要终点全面阴性：包括"开期"运动功能、日常生活能力、运动波动及非运动症状（如便秘、睡眠障碍）等指标，两组均无显著差异。
3. 安全性相当：Exenatid组发生9例严重不良事件，略低于安慰剂组（11例），但包括注射部位反应等特异性副作用。

讨论与启示
该研究首次在III期临床试验层面否定了Exenatid对PD的疾病修饰作用。德国神经学家Gunther Deuschl在同期评论中指出，阴性结果可能源于：1）药物脑渗透率过低（仅1%）；2）排除糖尿病PD患者（该亚群或更获益）；3）剂量不足。值得注意的是，同类药物Lixisenatid的II期研究曾显示阳性结果，提示不同GLP-1激动剂可能存在疗效差异。

尽管遭遇挫折，GLP-1类药物仍是PD神经保护治疗的重要探索方向。其优势在于：1）临床前证据链完整（从细胞模型到灵长类动物）；2）阿尔茨海默病研究中也显示神经保护潜力；3）新一代药物（如Semaglutid）具有更优药代动力学特性。目前多项针对Semaglutid的III期试验正在进行，或许能为这类"老药新用"策略带来转机。

这项发表于《InFo Neurologie & Psychiatrie》的研究提醒学界：神经退行性疾病的治疗需兼顾靶点选择与药物递送效率。未来研究或需聚焦于优化GLP-1激动剂的中枢递送系统，或探索其与胰岛素增敏剂的联合治疗方案。