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为探究达格列净（DAPA）对躁狂样行为中自噬通路的影响，研究人员以 PSD 诱导的躁狂小鼠为模型，发现 DAPA 可激活海马 LKB1/AMPK 通路及 ATG7、LC3II，降低 p62，提升 GABARAP 和 GABAA受体亚基，为躁狂治疗提供新方向。
在神经精神疾病领域，双相情感障碍（BD）的躁狂发作机制尚未完全明晰，给临床治疗带来极大挑战。目前研究发现，自噬流紊乱是躁狂发生的潜在分子机制之一，而达格列净（DAPA）作为一种钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，已在多种神经系统疾病中展现出调节自噬信号的潜力，但尚未有研究探讨其在躁狂样行为中的自噬调控作用。在此背景下，开罗大学药学院药理学与毒理学系的研究人员开展了相关研究，旨在揭示 DAPA 对躁狂样行为小鼠模型中自噬通路的影响，该研究成果发表在《Journal of Neuroimmune Pharmacology》。
研究人员采用多平台法对雄性 C57BL/6J 小鼠进行 36 小时矛盾睡眠剥夺（PSD）以诱导躁狂样行为，并将小鼠分为对照组、PSD 模型组和 DAPA 治疗组（1 mg/kg/day，口服，持续 1 周）。研究中运用了多种关键技术方法：通过开场实验（OFT）和转棒实验评估小鼠的行为表现；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清中促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮及脑内炎症因子（TNF-α、IL-1β 等）、神经营养因子（BDNF、GDNF）、GABAA受体相关蛋白的水平；利用蛋白质免疫印迹法（Western Blotting）分析海马组织中自噬相关蛋白（LKB1、AMPK、ATG7、LC3I/II、p62）的表达；通过组织病理学染色观察脑内结构变化。
行为学实验结果
PSD 诱导的躁狂样小鼠在开场实验中表现出焦虑样行为，如趋触时间增加、中心停留时间和距离减少，运动速度和总距离显著上升；转棒实验显示其运动协调性和肌肉张力下降，而 DAPA 治疗显著改善了这些行为异常，提示其对躁狂样行为的缓解作用。
炎症因子与神经营养因子调节
PSD 导致小鼠皮质和海马组织中促炎因子 TNF-α、IL-1β、IL-4 水平显著升高，抗炎因子 IL-10 也代偿性增加。DAPA 治疗可显著降低促炎因子水平，同时逆转 PSD 诱导的 BDNF 和 GDNF 神经营养因子的下调，表明其具有抗炎和神经营养支持作用。
自噬通路激活
在自噬相关机制方面，PSD 小鼠海马组织中肝激酶 B1（LKB1）、AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）、自噬相关基因 7（ATG7）和微管相关蛋白轻链 3II（LC3II）表达显著降低，而自噬体受体 p62 蛋白水平升高，提示自噬流受阻。DAPA 治疗激活了 LKB1/AMPK 通路，上调 ATG7 和 LC3II，降低 p62 水平，表明其恢复了自噬流功能。
GABA 能系统改善
PSD 模型小鼠海马 GABAA受体及 GABA 受体 B 亚基 2（GABABR2）表达减少，而 DAPA 通过上调神经营养因子 BDNF 和 GDNF，促进了 GABAA受体相关蛋白（GABARAP）的表达，增强了 GABAA受体的表面呈递，同时上调 GABABR2 亚基，改善了 GABA 能传递。
应激激素调节
PSD 导致小鼠血清 ACTH 和皮质酮水平显著升高，HPA 轴过度激活。DAPA 治疗降低了应激激素水平，恢复了 HPA 轴的平衡，这可能与其对 GABA 能系统的调节作用相关。
组织病理学验证
组织病理学分析显示，PSD 小鼠皮质和海马出现神经元变性、嗜酸性斑块样区域和血管充血等病理变化，而 DAPA 治疗组脑组织结构明显改善，神经元完整性得以维持，进一步支持了 DAPA 的神经保护作用。
研究结论与意义
本研究首次证明 DAPA 通过激活 LKB1/AMPK/LC3 自噬通路，增强自噬流，同时上调 BDNF/GDNF 介导的 GABAA受体功能，抑制神经炎症和 HPA 轴过度激活，从而改善 PSD 诱导的小鼠躁狂样行为。这些发现不仅揭示了 DAPA 在躁狂治疗中的多靶点作用机制，还为双相情感障碍的治疗提供了新的药物靶点和理论依据。尽管研究仍存在模型局限性和性别差异等问题，但为后续临床转化研究奠定了重要基础，有望推动自噬调节药物在神经精神疾病中的应用。
