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为明确奥瑞珠单抗（ocrelizumab）治疗多发性硬化（MS）的感染风险及与血清免疫球蛋白关联，研究人员开展真实世界观察研究。对 152 例患者随访发现，治疗 4 年内感染率显著上升，与免疫球蛋白水平、年龄、合并症等相关，为临床风险管理提供依据。
在多发性硬化（MS）的治疗领域，高效疾病修正疗法（DMTs）的广泛应用虽显著改善了患者的残疾结局，但长期使用高效免疫疗法伴随的风险评估与管理一直是临床关注的焦点。抗 CD20 单克隆抗体作为 MS 的常用一线治疗药物，其代表药物包括利妥昔单抗（rituximab）、奥瑞珠单抗（ocrelizumab）和奥法木单抗（ofatumumab）。尽管临床试验显示这些药物具有良好的疗效和安全性，但临床前队列往往缺乏对年龄、残疾程度和合并症等脆弱特征的代表性，且开放标签扩展研究中可能存在非随机脱落和生存偏倚，导致真实世界中抗 CD20 药物的安全性数据，尤其是感染风险与免疫球蛋白水平的关系仍需进一步验证。例如，利妥昔单抗的真实世界数据已显示累积暴露与低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinaemia）和感染相关，但奥瑞珠单抗等新型药物的真实世界数据相对匮乏，且不同研究中低丙种球蛋白血症与感染的关系存在不一致，这可能与研究中关注的感染类型（严重 vs 非严重）、随访时间长短及患者基线特征差异有关。因此，深入探究奥瑞珠单抗治疗 MS 患者的感染风险动态变化及其与血清免疫球蛋白的关联，对于优化临床风险管理具有重要意义。
为解决上述问题，英国卡迪夫大学（University Hospital of Wales）的研究人员开展了一项针对奥瑞珠单抗治疗 MS 患者的真实世界观察研究。该研究成果发表在《Journal of Neurology》，通过长期随访和数据分析，揭示了治疗过程中感染风险的变化规律及相关影响因素，为临床合理应用抗 CD20 药物提供了重要的真实世界证据。
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 样本队列来源：基于威尔士地区自 1999 年起的 MS 前瞻性观察研究队列，纳入 2019 年 1 月至 2024 年 7 月期间在卡迪夫接受至少 2 剂奥瑞珠单抗治疗的 152 例 MS 患者，随访时间最长 5.6 年（平均 2.7 年），覆盖约 100 万人口区域，队列具有较高的区域代表性。
- 数据收集：前瞻性收集临床和人口学数据，包括疾病特征、残疾程度（EDSS 评分）、合并症、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）水平，并通过患者自我报告结合电子健康记录交叉验证感染事件，明确严重感染定义（CTCAE 3 级及以上）。
- 统计分析：运用混合模型分析免疫球蛋白水平随时间的变化趋势，采用负二项随机效应混合模型探讨感染率的影响因素，评估年龄、性别、合并症、免疫球蛋白等变量的独立作用。
研究结果
1. 免疫球蛋白水平变化
- 奥瑞珠单抗治疗期间，免疫球蛋白水平呈时间依赖性下降，其中 IgM 年下降幅度为 - 0.22 g/L/ 年，IgG 为 - 0.38 g/L/ 年，IgA 为 - 0.03 g/L/ 年。治疗 1 年时，21% 患者 IgM 低于正常下限（LLN），2 年时 IgM 低于 LLN 者达 27%。
- 体重指数（BMI）、糖尿病史、吸烟史及疾病类型（复发缓解型 vs 进展型）与免疫球蛋白变化相关。例如，糖尿病患者 IgG 下降更显著（β=-1.45, p=0.031），吸烟者 IgA 水平更低（β=-0.32, p=0.002）。
- 14 例患者因感染风险调整为延长给药间隔（根据 CD19 + 细胞计数 > 10×10?/L 重新给药），调整后 IgM 和 IgG 年下降幅度显著减缓，提示个体化 dosing 可能减轻免疫抑制。
2. 感染风险及影响因素
- 随访期间共记录 716 次感染事件（171 次 / 100 患者年），感染率随治疗时间显著增加，第 4 年感染率较第 1 年近乎翻倍。主要感染类型为呼吸道、泌尿道和皮肤感染，严重感染发生率低。
- 多因素分析显示，IgM 水平（β=-0.53, p=0.002）、年龄（β=-0.02, p=0.003）、合并症数量（β=0.16, p=0.0096）和女性性别（β=0.60, p=0.0028）是感染风险的独立预测因素。尽管 IgG 与感染的关联未达统计学显著（β=-0.069, p=0.094），但 IgG 处于正常低限（6-8 g/L）的患者中，85% 存在肺炎球菌或流感嗜血杆菌抗体应答不足，提示体液免疫功能受损。
3. 感染类型动态变化与性别差异
- 治疗初期尿路感染较为常见，随时间推移，呼吸道和皮肤感染比例上升。女性患者感染率更高，主要由呼吸道感染差异驱动，可能与性别相关的免疫应答差异或暴露因素有关。
研究结论与讨论
本研究通过真实世界数据证实，奥瑞珠单抗治疗 MS 患者时，感染风险在治疗前 4 年呈时间依赖性增加，主要表现为非严重感染（如呼吸道、泌尿道感染）负担加重，而严重感染罕见。感染风险不仅与血清免疫球蛋白水平（尤其是 IgM）相关，还独立受年龄、合并症和性别影响。值得注意的是，IgG 正常低限患者常存在针对社区病原体的特异性抗体不足，提示常规监测总免疫球蛋白水平的同时，可能需评估疾病特异性抗体以更全面评估感染风险。
研究还发现，延长给药间隔可减缓免疫球蛋白下降趋势，为临床个体化治疗提供了初步证据。结合研究结果，作者提出了针对性的感染风险管理建议，包括治疗前优化疫苗接种、定期监测免疫球蛋白和感染事件、对 IgG<8 g/L 者检测病原体特异性抗体并及时补种疫苗，以及对高感染风险患者考虑调整给药间隔或切换治疗方案。
该研究填补了奥瑞珠单抗真实世界感染风险数据的空白，强调了真实世界研究在补充临床试验证据方面的重要性，特别是对老年、合并症患者等脆弱群体的关注。研究结果有助于临床医生更全面评估抗 CD20 治疗的长期风险，制定个体化监测和干预策略，以平衡疗效与安全性，改善患者长期预后。
