COVID-19代谢组学进展：基于1H NMR的血清代谢标志物预测疾病严重程度与预后的研究

为解决COVID-19患者风险分层难题，丹麦奥尔堡大学医院团队通过1H NMR代谢组学分析106例患者血清样本，构建了基于炎症标志物（GlycA）、脂蛋白（HDL-C/LDL-TG）及氨基酸（苯丙氨酸）等20种代谢物的预测模型，其ROC曲线AUC达0.98，可精准区分轻/重症及死亡/存活患者，为临床早期干预提供新策略。

　　

COVID-19大流行暴露了医疗系统对重症患者早期识别的迫切需求。尽管多数患者症状轻微，约14%会发展为重症，其中5%面临生命威胁，死亡率达2.3%。现有临床指标如血氧饱和度<94%或呼吸频率>30次/分虽能识别重症，但患者此时已需紧急ICU干预。更棘手的是，COVID-19的病理机制复杂，既有典型炎症反应（如细胞因子风暴），又涉及血管病变和凝血异常（vasculopathy and coagulopathy），而干扰素应答（interferon responses）等机制尚不明确。这种认知缺口使得精准预测疾病进展和开发靶向治疗举步维艰。

丹麦奥尔堡大学医院联合多家机构的研究团队在《Metabolomics》发表研究，通过核磁共振（1H NMR）代谢组学技术分析了丹麦队列中106例COVID-19患者（含轻症至死亡全病程）及37例非COVID对照的240份血清样本。研究结合随机森林（RF）和sPLS-DA等机器学习算法，首次系统揭示了COVID-19代谢重编程的动态特征，并建立了可临床转化的预测模型。

关键技术包括：1）使用600 MHz Bruker AVANCE III HD NMR谱仪定量172种代谢物（含脂蛋白亚类及氨基酸）；2）采用递归特征消除（RFE）筛选关键生物标志物；3）通过ROC曲线和四种机器学习模型（随机森林、线性支持向量机等）验证预测效能；4）纵向追踪20例重症患者治疗前后代谢变化。

代谢特征区分疾病严重程度
PCA分析显示，轻症患者代谢谱接近非COVID对照组，而重症存活者（COV-L）与因其他疾病死亡者（Other-D）聚类重叠。死亡患者（COV-D）则呈现独特代谢模式。随机森林筛选出20个关键代谢物，包括炎症标志物糖蛋白乙酰化（GlycA）、组氨酸（His）及脂蛋白（如S-HDL-CE）。其中GlycA和苯丙氨酸（Phe）随病情加重显著上升（p<0.001），而HDL相关代谢物（S-HDL-C/P）则递减，提示脂代谢紊乱与疾病恶化相关。

预测模型构建与验证
针对轻症转重症的预测，12种代谢物组合（含白蛋白、LDL-TG等）的PLS-DA模型AUC达0.98。对于死亡风险预测，16种HDL相关标志物（如HDL-P、ApoA1）的随机森林模型AUC为0.84。值得注意的是，酮体（乙酰乙酸）在康复患者中持续升高，而肌酐在死亡组维持高位，提示能量代谢失衡是预后关键。

死亡患者的代谢特异性
COVID-19死亡者（COV-D）与其他疾病死亡者（Other-D）的sPLS-DA区分准确率达76%。前者表现为极大颗粒VLDL（XXL-VLDL-TG）升高和大型HDL（L-HDL-CE）降低，这种"脂蛋白倒置"现象可能反映肝脏合成功能衰竭。

该研究首次建立覆盖COVID-19全病程的代谢图谱，揭示脂代谢紊乱（如HDL颗粒减少）、氨基酸失衡（苯丙氨酸累积）和能量危机（酮体变化）是驱动病情恶化的三大核心机制。其创新性在于：1）将代谢组学与机器学习结合，实现80%的病程预测准确率；2）发现HDL亚类（如S-HDL-CE）可作为新型预后标志物；3）证实代谢干预（如调节苯丙氨酸水平）的潜在治疗价值。这些发现为开发快速分诊工具和靶向代谢疗法提供了分子基础，尤其对医疗资源调配具有重要实践意义。