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为探讨维奈克拉（VEN）对伴骨髓增生异常相关基因突变的急性髓系白血病（AML-MR）患者的疗效，研究人员回顾分析 453 例患者数据。发现 VEN 显著提升不适合患者低强度治疗的复合完全缓解（CRc）率，且 CRc 与生存改善相关，为 AML-MR 治疗提供新依据。
在血液肿瘤领域，急性髓系白血病（AML）中伴骨髓增生异常相关基因突变（AML-MR）的患者一直面临治疗挑战。根据 2022 年国际共识分类（ICC），9 种骨髓增生异常相关基因（如 ASXL1、RUNX1、SF3B1 等）突变被归为高强度治疗（INT）下的不良风险标记，且这类患者常对传统疗法耐药。尽管维奈克拉（VEN，BCL-2 抑制剂）在部分 AML-MR 患者中显示疗效，但针对全部 9 种突变的整体效果及在不同治疗强度（INT vs 低强度治疗 LIT）中的差异尚不明确。此外，2024 年欧洲白血病网（ELN）更新了 LIT 患者的遗传风险分层，AML-MR 不再统一视为不良风险，提示需结合患者体能状态和分子特征制定个体化方案。在此背景下，浙江大学医学院附属第一医院的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在明确 VEN 在 AML-MR 中的治疗价值及最佳应用场景，相关成果发表在《Annals of Hematology》。
研究人员回顾性筛选了 2019 年 3 月至 2024 年 12 月期间收治的 453 例新诊断 AML-MR 患者，排除未接受治疗者后，最终纳入 439 例患者。根据 Ferrara 等提出的标准将患者分为 “适合”（fit，接受 INT）和 “不适合”（unfit，接受 LIT）两组，并进一步按是否接受 VEN 治疗分层。研究采用下一代测序（NGS）检测 87 个髓系恶性肿瘤相关基因，包括 9 种骨髓增生异常相关基因突变，同时通过 RNA 测序分析基因重排。疗效评估基于复合完全缓解（CRc，包括完全缓解 CR 和伴不完全血液学恢复的 CRi），并结合生存分析（总生存 OS、无复发生存 RFS）及造血干细胞移植（HSCT）的影响。
患者特征与遗传景观
- 患者分层：439 例患者中，212 例为适合 INT 的 fit 患者，227 例为接受 LIT 的 unfit 患者。fit 组中 59 例接受 VEN 联合 INT，unfit 组中 176 例接受 VEN 联合 LIT。
- 基因突变谱：最常见突变基因为 ASXL1（34.7%）、RUNX1（31.8%）、BCOR（19.4%）。64.9% 患者携带染色质修饰基因突变，40.0% 为剪接因子突变，31.8% 为髓系转录因子突变。ZRSR2 的中位变异等位基因频率（VAF）最高（>50%），其次为 SF3B1（42%）和 SRSF2（39.8%）。染色质修饰基因突变与髓系转录因子、剪接因子突变互斥（P<0.001）。
治疗响应与 VEN 的作用
- 整体响应：全队列 CRc 率为 62.6%（275/439）。fit 患者 IND1 周期后 CRc 率 57.7%，unfit 患者 IND1 后 CRc 率 62.7%。
- VEN 的疗效差异：在 unfit-LIT 组中，VEN 显著提高 CRc 率（45.9% vs 30.0%，P=0.002）和微小残留病阴性（MRD<0.1%）率（92.3% vs 58.3%，P=0.006）；而在 fit-INT 组中，VEN 虽提高 CRc 率（61.1% vs 45.0%），但差异无统计学意义（P=0.052）。
- RUNX1 突变亚组：RUNX1 突变患者对 VEN 响应更显著（OR=4.6，P=0.001），fit-INT 和 unfit-LIT 组中，VEN 均显著提升该亚组 CRc 率（61.5% vs 27.3%，P=0.018；41.1% vs 18.2%，P=0.043）。
生存分析与 HSCT 的影响
- CRc 与生存的关联：IND1 或 IND2 周期后达到 CRc 的患者 OS 显著优于未达 CRc 者（P<0.001），但 unfit-LIT 组中 IND1 与 IND2 的 OS 无差异（P=0.901）。
- HSCT 的作用：HSCT 显著改善无良好细胞遗传学患者的 OS（P=0.002）和 RFS（P<0.001），但对伴良好细胞遗传学者无生存获益（OS：P=0.119；RFS：P=0.437）。
讨论与意义
本研究首次全面评估了 VEN 在所有 9 种 AML-MR 基因突变中的疗效，证实 VEN 联合 LIT 可显著提升 unfit 患者的早期缓解率和 MRD 阴性率，尤其对 RUNX1 突变患者效果显著。同时，研究强调了细胞遗传学风险对 HSCT 决策的影响 —— 仅无良好细胞遗传学的患者能从 HSCT 中获益。这些发现为 AML-MR 的个体化治疗提供了关键证据：对于 unfit 患者，VEN 联合 LIT 应作为一线选择；而 HSCT 应优先考虑用于无良好细胞遗传学的患者。研究结果补充了 2024 年 ELN 指南的临床证据，有望推动 AML-MR 治疗向 “分子驱动” 的精准医疗迈进。
研究的局限性包括回顾性设计、体能状态评估标准的局限性及部分 MRD 数据缺失，未来需前瞻性研究进一步验证。但该研究为 AML-MR 患者，尤其是不适合高强度化疗的群体，提供了重要的治疗参考，奠定了 VEN 在 LIT 中的核心地位，并为后续生物标志物筛选和联合治疗策略开发指明了方向。
