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本综述聚焦慢性髓系白血病（CML）慢性期患者经至少二线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后的管理。通过文献回顾及改良德尔菲法形成专家共识，涵盖治疗失败定义、目标、药物选择、并发症管理等 17 项声明，为后线治疗提供循证指导。
慢性髓系白血病（CML）是一种由 9 号和 22 号染色体相互易位产生费城（Ph）染色体的恶性血液肿瘤，其致病关键在于 BCR::ABL1 融合基因表达的组成型活性 BCR-ABL1 癌蛋白。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的问世极大改变了 CML 治疗格局，使多数患者生存期接近普通人群，但仍有部分患者出现治疗耐药或应答不佳，需多线 TKI 治疗。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 CML 治疗的 TKIs 包括一代药物伊马替尼，二代药物达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼，三代药物普纳替尼，以及新型 STAMP 抑制剂 asciminib，其中除 asciminib 靶向 ABL 肉豆蔻酰口袋外，其余均靶向 ABL1 的 ATP 结合位点。
国际指南如 NCCN 和 ELN 主要聚焦一线和二线治疗，而针对二线以上治疗（因对≥2 种 TKIs 不耐受或耐药）的指导尚不明确，缺乏比较 TKIs 的前瞻性研究。对于二线治疗耐药患者，选择有限且对后续治疗应答差，获得深度分子应答（DMR）者甚少，因此亟需更有效的三线及以上治疗方案。
定义 “TKI 失败”
“TKI 失败” 具有时间依赖性，建议采用 ELN 2020 定义，基于最新细胞遗传学 / 分子应答来界定，确认治疗失败后需更换治疗。TKI 失败可分为 “疗效失败” 和 “耐受性失败”，前者因耐药导致，即尽管给予最佳剂量 TKI 且暴露时间合理（如至少 3 个月）仍未达到治疗里程碑（按 ELN 标准）；后者因药物毒性导致，即因不耐受或毒性需减量和 / 或中断治疗，从而未达治疗里程碑。耐药还可进一步分为原发性和获得性，机制包括 BCR::ABL1 依赖性和非依赖性。对于治疗失败患者，推荐进行常规核型分析和通过桑格测序进行 BCR::ABL1 激酶结构域突变分析，基于下一代测序（NGS）的检测（如 BCR::ABL1 激酶结构域 [KD] 突变检测和髓系突变 panel 检测）可提供更多信息指导治疗策略。
后线治疗目标优先排序
后线治疗主要有两大目标：一是通过预防疾病进展改善生存；二是通过降低治疗相关毒性恢复和维持生活质量。尽管可接受的治疗应答定义尚不明确，但主要分子应答（MMR）或至少完全细胞遗传学应答（CCyR，相当于 BCR-ABL1 转录水平 < 1%）可视为治疗目标。国际指南和专家综述指出，CML 患者治疗目标是通过预防疾病进展为加速期（AP）和急变期来改善生存，同时最小化治疗副作用以确保良好生活质量。在一线治疗中，应答标准通常包括在 12 个月内达到 CCyR/MMR 并持续，重点是实现持久的 DMR 以争取治疗 - free 缓解（TFR），但后线治疗的具体应答水平尚未明确界定。
临床考量
因耐药而序贯使用 TKIs 会降低应答概率并恶化生存，治疗毒性也是关注点。基于耐药或毒性的 TKIs 序贯使用应个体化，需依据患者特定因素，如细胞遗传学、特定突变的敏感性谱、合并症、年龄、既往使用的 TKIs 线数、不良事件（AEs）史以及特定 TKIs 的 AE 风险谱。通过充分控制基础疾病并根据合并症选择合适的 TKI 来降低风险，可最小化 AE、提高依从性，从而最大化 TKIs 获益。后线治疗选择取决于多种因素，如既往治疗线数、患者耐受性、合并症、年龄及 KD 突变的存在。对于因不耐受（如无法控制的骨髓抑制、皮疹、胸腔积液）需更换治疗的患者，换用其他 TKIs 是合适的。对于有严重心血管（CV）风险且需三线治疗的患者，asciminib 是首选。当出现高危附加染色体异常（ACAs）时，应考虑更换治疗或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
后线治疗推荐
后线（三线及以上）治疗选择包括伊马替尼（用于非耐药病例）、达沙替尼和尼罗替尼（二代 TKIs）、普纳替尼（三代 TKI）、asciminib（STAMP 抑制剂）和 allo-HSCT。对于因耐药导致二线 TKIs 治疗失败的患者，应考虑新一代 TKIs（包括 STAMP 抑制剂 asciminib），除非患者出现对另一种二代 TKI 敏感的突变。对于因疗效失败需三线治疗且无特定突变的患者，若曾使用伊马替尼加一种二代 TKI 失败，不推荐换用另一种二代 TKI，可考虑 asciminib 或普纳替尼；若曾使用两种二代 TKI 失败，同样可考虑 asciminib 或普纳替尼。研究表明，在耐药情况下换用另一种二代 TKI 通常应答不持久，循环使用二代 TKIs 治疗价值有限，应尽早考虑三代 TKIs（如普纳替尼）、STAMP 抑制剂（如 asciminib）或 allo-HSCT。对于携带 BCR::ABL1 T315I 突变的患者，除普纳替尼外，asciminib 也提供了一种新的治疗选择。普纳替尼治疗时，在达到最佳应答后降低剂量可降低 CV 并发症风险。
临床试验药物和 allo-HSCT 的作用
对于对 asciminib 和普纳替尼耐药的患者，应考虑参加临床试验。allo-HSCT 应考虑用于以下患者：经≥2 种 TKIs 治疗失败且无法获得其他更有效治疗的患者；经现有治疗失败后携带 T315I 突变的患者。考虑 allo-HSCT 时，需根据年龄、合并症、分子异常和供体可用性进行个体化风险 - 获益评估，对于移植相关风险高的患者，选择替代治疗以尽可能长时间维持慢性期而非进行 allo-HSCT 是合理的。
本共识指南为慢性期 CML 后线患者的临床管理提供了全面的循证建议，TKIs 在耐药或毒性后的选择必须基于患者个体、疾病及既往治疗的综合因素。研究支持在疗效失败患者中循环使用二代 TKIs 治疗价值有限，应尽早考虑普纳替尼和 asciminib。基于初步数据，对于三线及以上治疗，asciminib 是有严重 CV 风险患者的首选，而普纳替尼可能更适合泛 TKI 耐药患者。随着治疗格局和临床指南的不断发展，以及 ELN 推荐的预期更新，这些共识声明应重新审视和完善，以确保与临床实践持续相关。
