靶向CD47-SIRPα轴的新型多功能抗体SIRPα-αMSLN LicMAb增强实体瘤特异性免疫治疗的研究

为解决CD47靶向治疗中存在的脱靶毒性和抗原沉积问题，研究人员开发了一种新型SIRPα-αMSLN局部抑制性检查点单抗（LicMAb），通过低亲和力CD47阻断与高亲和力间皮素（MSLN）靶向结合，实现了对上皮性卵巢癌（EOC）和胰腺导管腺癌（PDAC）的特异性免疫治疗。该研究证实LicMAb可诱导NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和巨噬细胞介导的吞噬作用（ADCP），同时避免红细胞等健康细胞的毒性作用，为实体瘤治疗提供了新策略。

　　

免疫治疗在肿瘤领域取得了突破性进展，但部分实体瘤如上皮性卵巢癌（EOC）和胰腺导管腺癌（PDAC）对传统免疫检查点抑制剂（ICIs）反应有限。CD47作为先天免疫检查点分子，在多种肿瘤中高表达，通过与其受体信号调节蛋白α（SIRPα）结合传递“别吃我”信号，帮助肿瘤逃避免疫清除。然而，CD47的广泛表达导致靶向治疗面临严重脱靶毒性（如贫血）和抗原沉积效应，限制了临床应用。

为解决这一难题，德国慕尼黑大学医院等机构的研究团队开发了一种创新性局部抑制性检查点单抗（LicMAb），将SIRPα的胞外域与抗MSLN的IgG1抗体融合，形成双功能分子SIRPα-αMSLN LicMAb。该研究发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》，证实LicMAb能特异性靶向MSLN高表达的肿瘤细胞，通过低亲和力阻断CD47-SIRPα轴并激活Fc受体（FcR）依赖的免疫效应，实现精准杀伤。

研究采用RNA测序分析TCGA数据库验证MSLN和CD47在EOC中的高表达；通过杂交瘤技术生成抗MSLN抗体并构建LicMAb；利用表面等离子共振（SPR）和流式细胞术（MPFC）评估结合特性；通过实时细胞分析（RTCA）和成像流式检测ADCC/ADCP活性；最后在患者来源类器官（PDOs）中验证疗效。

EOC显示MSLN表达富集且CD47 mRNA表达最高
TCGA数据分析显示，MSLN在EOC和PDAC中特异性高表达，而CD47在所有癌种中普遍高表达且EOC位居首位。流式证实原代EOC细胞中CD47蛋白表达强度显著（MFI比值41.8），为靶向治疗提供理论基础。

SIRPα-αMSLN LicMAb展现MSLN特异性与CD47阻断能力
LicMAb对MSLN的亲和力（K_D=nM级）不受SIRPα融合影响，而对CD47的阻断呈低亲和力（K_D=1μM）。竞争实验显示，LicMAb仅阻断MSLN^pos肿瘤细胞的CD47，避免对MSLN^neg细胞的脱靶效应。

LicMAb避免脱靶结合并克服可溶性MSLN干扰
LicMAb不结合红细胞或中性粒细胞，且在可溶性MSLN（rhMSLN）存在时仍保持肿瘤靶向性，而传统抗MSLN抗体活性完全被抑制，凸显其结构优势。

LicMAb诱导强效ADCC与ADCP
在NK细胞共培养中，LicMAb对OVCAR-3细胞的杀伤率达92%（EC₅₀=0.003 nM），优于单独抗MSLN抗体（EC₅₀高70倍）。巨噬细胞吞噬实验中，LicMAb使OVCAR-3吞噬率提升至92.5%，显著高于抗CD47单抗（72.7%）。

LicMAb在类器官模型中展现临床转化潜力
患者来源EOC类器官（PDOs）实验显示，LicMAb特异性诱导NK细胞介导的细胞死亡，而临床阶段药物magrolimab效果有限，证实其针对肿瘤干细胞样群体的优势。

该研究创新性地将肿瘤靶向与免疫调节功能整合于单一分子，解决了CD47靶向治疗的毒性难题。LicMAb通过“双信号”调控——即MSLN导向的精准定位与SIRPα介导的局部CD47阻断，协同激活NK细胞和巨噬细胞，为EOC和PDAC等难治性实体瘤提供了新治疗策略。未来可探索与化疗或PARP抑制剂（PARPi）的联合方案，进一步拓展临床应用前景。