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【编辑推荐】为解决 ES-SCLC 患者抗 PD-L1 免疫治疗缺乏可靠生物标志物、生存获益有限的问题，研究人员对 61 例 ES-SCLC 患者开展分子分型（ASCL1、NEUROD1、POU2F3）与 TME（CD8?T 细胞、GZMB、PD-L1）关联研究。发现 SCLC-P/I 亚型为 “热肿瘤”，响应更佳，为精准治疗提供新方向。
小细胞肺癌（SCLC）因其恶性程度高、治疗选择有限，一直是肿瘤领域的难题。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者即便采用依托泊苷 - 铂类（EP）化疗联合抗 PD-L1 免疫治疗，整体生存获益仍十分有限，且缺乏可靠生物标志物筛选优势人群。如何精准识别对免疫治疗响应的患者，成为临床亟待解决的问题。在此背景下，南京医科大学附属金陵医院的研究团队开展了相关研究，旨在探索分子分型与抗 PD-L1 免疫治疗疗效的关联，该研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》。
研究人员回顾性分析了 61 例接受抗 PD-L1 免疫治疗的 ES-SCLC 患者样本，通过免疫组化（IHC）技术检测 ASCL1、NEUROD1、POU2F3 转录因子表达进行分子分型，同时评估肿瘤微环境（TME）中 CD8?T 细胞浸润、颗粒酶 B（GZMB）表达及 PD-L1 状态，并结合临床数据进行生存分析。
分子分型与肿瘤微环境特征
研究将 SCLC 分为 SCLC-A（ASCL1 主导）、SCLC-N（NEUROD1 主导）、SCLC-P（POU2F3 主导）和 SCLC-I（三阴性）四种亚型。其中，SCLC-A 和 SCLC-N 亚型占比达 78.7%（48/61），其肿瘤微环境表现为 CD8?T 细胞缺失、GZMB 阴性，属于 “冷肿瘤”；而 SCLC-P（6.5%）和 SCLC-I（14.8%）亚型则呈现 CD8?T 细胞浸润、GZMB 阳性及 PD-L1 高表达的 “热肿瘤” 特征。
神经内分泌分化与分子分型的关联
通过神经内分泌（NE）标志物（突触素 Syn、嗜铬粒蛋白 CgA、CD56）检测发现，SCLC-A/N 亚型中 75% 为 NE 阳性，而 SCLC-P/I 亚型仅 38% 为 NE 阳性，提示 SCLC-P/I 与非 NE 表型重叠。NE 阴性肿瘤微环境更倾向 “热肿瘤”，PD-L1 表达显著高于 NE 阳性肿瘤。
分子分型与免疫治疗疗效的关系
生存分析显示，SCLC-P/I 亚型患者中位无进展生存期（mPFS）为 12.8 个月，中位总生存期（mOS）达 29.4 个月，显著优于 SCLC-A/N 亚型的 6.0 个月和 15.65 个月。非 NE 表型患者 mOS（29.4 个月）亦显著长于 NE 表型（16.0 个月）。此外，SCLC-P/I 亚型客观缓解率（ORR）达 61.5%，疾病控制率（DCR）为 92.3%，均显著高于 SCLC-A/N 亚型的 31.3% 和 68.8%。
研究结论与意义
本研究证实，基于 ASCL1/NEUROD1/POU2F3 的分子分型及 NE / 非 NE 分化状态可有效预测 ES-SCLC 患者对抗 PD-L1 免疫治疗的响应。SCLC-P/I 亚型及非 NE 表型患者具有 “热肿瘤” 微环境特征，更能从免疫治疗中获益。这一发现为 ES-SCLC 的精准治疗提供了新的生物标志物组合，有望指导临床筛选优势人群，优化治疗策略。未来需进一步开展多中心前瞻性研究验证，并开发标准化的分子检测手段，推动该分型体系在临床实践中的应用。
