Midkine通过激活蛋白-1调控ABCA1表达促进动脉粥样硬化的分子机制

来自中国的研究人员针对Midkine（MK）调控ABCA1促进动脉粥样硬化的分子机制展开研究。通过高脂饮食诱导的apoE-/-小鼠模型和体外泡沫细胞实验，发现MK通过PI3K/AKT/JNK信号通路上调AP-1，抑制ABCA1表达，从而加速斑块形成。抑制AP-1可逆转MK的促动脉粥样硬化作用，为靶向干预提供了新思路。

　　

动脉粥样硬化的发生与胆固醇代谢紊乱密切相关，而Midkine（MK）在这一过程中扮演了关键角色。最新研究发现，MK通过激活转录因子AP-1（activator protein-1），显著抑制巨噬细胞中ATP结合盒转运体A1（ABCA1）的表达，从而阻碍胆固醇外流，促进泡沫细胞形成。

在高脂饮食喂养的apoE^-/-小鼠模型中，MK处理组动脉粥样硬化斑块面积显著增加（30% vs 20%），并伴随肝脏脂肪变性和血脂异常。有趣的是，当使用AP-1抑制剂SR11302或c-fos siRNA干预后，巨噬细胞胆固醇外流效率提升近30%（12.73% vs 9.98%），ABCA1蛋白水平明显回升。

机制研究表明，MK通过激活PI3K/AKT/JNK信号级联反应上调c-fos表达，进而增强AP-1转录活性。体外实验证实，JNK抑制剂SP600125和PI3K抑制剂wortmannin均可阻断MK对c-fos的诱导作用。这些发现不仅揭示了MK促动脉粥样硬化的新机制，更为开发靶向AP-1信号网络的抗动脉粥样硬化药物提供了理论依据。