吸入型可溶性鸟苷酸环化酶激活剂 Mosliciguat 的药代动力学及肺部沉积研究：一项健康男性 I 期随机试验

为探索 mosliciguat 用于治疗肺动脉高压（PH）的潜力，研究人员开展 3 项 I 期试验，采用随机、开放 / 单盲等设计，对比不同给药途径的药代动力学。发现吸入给药半衰期更长，提示肺部 depot 形成，且安全性良好，为吸入疗法提供依据。

　　

肺动脉高压（PH）是一种以肺血管重塑和血管阻力增加为特征的致命性疾病，其核心机制与一氧化氮 - 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）- 环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路失调密切相关。目前，口服血管扩张剂虽能改善血流动力学，但常伴随系统性低血压等副作用，因此开发靶向肺部的局部治疗手段成为迫切需求。Mosliciguat 作为首个设计用于干粉吸入的 sGC 激活剂，有望通过直接作用于肺血管床，在改善肺血流的同时减少全身暴露风险。在此背景下，德国拜耳公司（Bayer AG）的研究团队开展了三项 I 期临床试验，系统评估了 mosliciguat 在健康男性志愿者中的药代动力学特征及肺部沉积情况，相关成果发表于《Clinical Pharmacokinetics》。

研究人员采用了三种不同设计的 I 期试验：

1. Study 1（EudraCT 编号：2018-003947-48）：随机、开放标签、四交叉试验，比较吸入（1000 μg，含 / 不含活性炭阻断）、口服（1000 μg）及静脉（100 μg）给药的药代动力学差异，其中活性炭阻断用于抑制胃肠道吸收，以分离肺部吸收的贡献。
2. Study 2（EudraCT 编号：2018-000274-29）：8 天、随机、单盲、安慰剂对照的多剂量递增试验，评估每日一次吸入 480、1000、2000 μg 的安全性和药代动力学。
3. Study 3（监管机构编号：140537）：14 天、随机、安慰剂对照、单盲试验，考察 1000 μg 每日一次吸入的长期药代动力学及安全性。

3.1 药代动力学特征

• 单次给药：Study 1 显示，吸入 mosliciguat 的绝对生物利用度为 16.3%（含活性炭）和 18.8%（不含），略低于口服给药（23.1%），但血浆达峰时间（t_max）显著延长（2.0 小时 vs. 口服 1.0 小时），半衰期（t_1/2）长达 15.1 小时，远超口服（4.4 小时）和静脉（0.26 小时），提示肺部可能形成药物储库（depot）。
• 多剂量给药：Study 2 和 3 显示，重复给药后血药浓度缓慢积累，第 8 天 AUC 和 C_max较首日增加 45-51% 和 15-21%，且高剂量组（2000 μg）的半衰期延长至 42.3 小时，进一步支持药物在肺部的持续释放。治疗 14 天后，谷浓度（C_trough）积累比达 2.5，但全身暴露仍处于低水平，未观察到严重系统性副作用。

3.2 肺部沉积与吸收机制

通过测量胶囊残留药物、装置残留及口腔冲洗液，发现约 25% 的吸入剂量残留在装置和胶囊中，11% 存在于口腔，提示实际肺部沉积量约为 64%。结合活性炭阻断试验结果，吸入后胃肠道吸收贡献仅占系统暴露的 13%，证实药物主要通过肺部吸收。体外实验显示，干粉制剂的细颗粒分数（<4.5 μm）≥20%，确保药物有效沉积于深肺，与药代动力学结果一致。

3.3 安全性评估

三项试验中，mosliciguat 均表现出良好耐受性，常见不良事件为轻度胃肠道反应（如腹痛、消化不良）和呼吸道症状（咳嗽），未发生严重不良事件或因副作用停药的案例。心电图、血压及肺功能监测均未显示显著系统性影响，支持其安全性。

4. 结论与意义

本研究首次系统揭示了吸入型 mosliciguat 的药代动力学特征，证实其通过肺部储库效应实现长效释放，同时保持低全身暴露，为肺动脉高压的靶向治疗提供了新策略。与口服给药相比，吸入途径在延长作用时间的同时减少了全身副作用风险，符合 PH 治疗中 “局部高效、全身安全” 的需求。目前，mosliciguat 已进入 II 期临床试验（NCT06635850），进一步验证其在 PH 患者中的疗效与安全性。该研究不仅为 sGC 激活剂的开发提供了关键数据，也为肺部靶向给药的药代动力学研究提供了方法学参考。