阿尔茨海默病与帕金森病共病理状态下CSF和血浆突触标志物SNAP25与VAMP2的关联研究及其临床意义

本研究针对阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)共病理状态下突触功能障碍的检测难题，通过分析脑脊液(CSF)和血浆中突触标志物SNAP25与VAMP2的水平，揭示了AD病理对突触损伤的主导作用。研究发现SNAP25在CSF和血浆中均能可靠反映AD相关突触损伤，且不受α-突触核蛋白病(αS-SAA+)影响，为AD早期诊断和病理分型提供了新思路。成果发表于《Alzheimer's Research》，为开发非侵入性生物标志物奠定基础。

　　

神经退行性疾病领域长期面临一个关键挑战：如何精准捕捉突触损伤这一早期病理事件。阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)作为两大常见神经退行性疾病，不仅存在独特的蛋白病理特征——AD的β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白异常磷酸化，PD的α-突触核蛋白(α-synuclein)聚集，还常伴随共病理现象。约30%的AD患者存在α-突触核蛋白病(S+)，而部分PD患者则表现出AD样病理改变(A+/T+)。这些复杂的病理交织如何影响突触功能，现有生物标志物能否区分不同驱动机制，成为亟待解决的科学问题。

为解决这些问题，意大利佩鲁贾大学联合比利时ADx NeuroSciences公司的研究团队开展了一项突破性研究。他们聚焦两种突触前膜蛋白——突触体相关蛋白25kDa(SNAP25)和囊泡相关膜蛋白2(VAMP2)，首次系统评估了其在CSF和血浆中的检测一致性，并探索了AD与PD共病理状态下的动态变化规律。研究成果发表在《Alzheimer's Research》期刊，为理解神经退行性疾病的突触损伤机制提供了新视角。

研究采用多重技术策略：1) 基于Simoa超灵敏检测平台开发SNAP25和VAMP2的CSF/血浆同步检测方法；2) 纳入168例临床样本（80例AD、47例PD、41例其他神经系统疾病对照），结合CSF核心生物标志物(Aβ_42/40、p-tau¹⁸¹)和α-突触核蛋白种子扩增试验(αS-SAA)进行分子分型；3) 通过受试者工作特征(ROC)曲线评估诊断效能。

CSF与血浆标志物的相关性
研究发现CSF与血浆SNAP25呈显著正相关(r=0.31)，但VAMP2在两种基质中无关联。值得注意的是，CSF内SNAP25与VAMP2高度协同变化(r=0.87)，提示二者可能参与相同病理过程。

疾病分组的差异特征
AD组CSF SNAP25(167.7±41.3 pg/mL)和VAMP2(369.3±148.2 pg/mL)水平显著高于PD组和对照组(p<0.001)，血浆SNAP25同样呈现AD特异性升高(1.9±0.6 pg/mL)。ROC分析显示CSF SNAP25区分AD与对照的曲线下面积(AUC)达0.831，展现优异诊断潜力。

共病理的影响机制
在26例AD伴αS-SAA+患者中，突触标志物与单纯AD无差异，表明α-突触核蛋白病不额外加剧AD的突触损伤。相反，5例PD伴A+/T+患者表现出CSF SNAP25(132.3 pg/mL)和血浆SNAP25(1.9 pg/mL)的显著升高，证实AD共病理可独立驱动PD患者的突触异常。

疾病阶段的动态变化
突触标志物在AD临床前期即已升高（pre-AD组CSF SNAP25达159.6 pg/mL），且在整个疾病谱系（从轻度认知障碍到痴呆）保持稳定。这种"早期平台效应"提示突触损伤可能是AD的始发事件。PD各亚组间则未见显著差异，反映其突触损伤机制与AD存在本质区别。

研究结论深刻揭示了AD病理对突触损伤的主导作用：1) SNAP25可作为跨基质（CSF/血浆）的可靠突触损伤标志物，而VAMP2仅适用于CSF检测；2) 两种标志物对AD病理具有高度特异性，不受α-突触核蛋白共病理干扰；3) PD患者出现AD样生物标志物异常时，突触损伤程度显著加剧。这些发现不仅深化了对神经退行性疾病共病理机制的理解，更为开发非侵入性诊断工具提供了关键靶点。特别值得注意的是，血浆SNAP25与CSF水平的一致性，为规避腰椎穿刺创伤、实现大规模筛查铺平了道路。未来研究可进一步探索这些标志物在疾病预测和疗效评估中的应用价值。