编辑推荐：
阿尔茨海默病（AD）治疗药物匮乏，hTREM2 是重要靶点。研究人员开发全人源抗 hTREM2 抗体 M07-TFN，发现其结合亲和力高、激活 hTREM2 信号强，能通过血脑屏障，在 5xFAD 小鼠中改善认知、减少斑块，安全性良好。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）如同隐匿的记忆小偷，正悄然侵蚀着全球数千万人的认知世界。这种以进行性认知功能衰退和神经退行性变为特征的疾病，目前尚无有效治愈手段，现有疗法仅能缓解症状，开发新型治疗药物迫在眉睫。人类髓系细胞触发受体 2（human triggering receptor expressed on myeloid cells 2, hTREM2）作为与 AD 遗传关联的关键靶点，其功能异常在 AD 发病中扮演重要角色。然而，现有抗 hTREM2 抗体多为动物源免疫后再人源化制备，可能引发免疫原性问题，且在亲和力、血脑屏障穿透能力等方面有待优化。
为突破这些瓶颈，来自 ISAR Bioscience GmbH 的研究人员开展了一项具有创新性的研究。他们致力于开发一种高效、安全的全人源抗 hTREM2 抗体，并探究其在 AD 模型中的治疗潜力。研究成果发表在《Alzheimer's Research & Therapy》，为 AD 治疗带来了新希望。
研究人员采用了多种关键技术方法：通过噬菌体展示技术筛选结合 hTREM2 茎区肽段的全人源抗体；利用 ELISA、AlphaLISA 等技术检测抗体的结合亲和力和信号激活能力；借助人源血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）体外模型（hCMEC/D3 细胞）评估抗体的脑转运能力；在 5xFAD 转基因 AD 小鼠模型中进行行为学测试（如巴恩斯迷宫、新物体识别 / 定位实验）和组织病理学分析（免疫组化检测 β- 淀粉样蛋白斑块和微胶质细胞标记物 PU.1）；通过药代动力学研究和安全性评价（血液学、组织病理学分析）验证抗体的体内特性。
M07-TFN 的体外特性研究
研究人员成功开发了全人源抗 hTREM2 抗体 M07-TFN，其通过 IgG1-LALA 修饰降低效应功能，并引入转铁蛋白受体 1（transferrin receptor 1, TfR1）结合域以增强血脑屏障转运能力。ELISA 结果显示，M07-TFN 对 hTREM2 的结合亲和力极高，表观 EC50 为 0.093 nM，且对小鼠 TREM2（mTREM2）茎区具有交叉反应性。在 HEK293 Flp-In hTREM2/hDAP12 细胞中，M07-TFN 可使 p-Syk（磷酸化 Syk 激酶）激活水平较基线提高 30 倍，在人源诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的微胶质细胞中提高 4 倍，显著优于先前报道的抗 hTREM2 抗体。此外，M07-TFN 能有效抑制 TREM2 胞外域的脱落，减少可溶性 TREM2（sTREM2）的释放，从而增强 TREM2 信号传导。在 hCMEC/D3 血脑屏障模型中，M07-TFN 通过 TfR1 介导的转运高效穿透屏障，而未修饰的 M07-WT 则无此能力。
M07-TFN 的体内疗效与安全性研究
在 5xFAD 小鼠中，单次注射 30 mg/kg M07-TFN 后，血清药物浓度峰值显著，半衰期约 12 小时。行为学研究表明，单剂量处理可改善小鼠的新物体定位记忆（NOL 测试），而每周一次、连续 12 周的重复给药则能显著延缓认知衰退：在巴恩斯迷宫测试中，高剂量组小鼠找到逃生箱的时间更短，且更多采用依赖空间记忆的 “墙壁” 搜索策略，而非对照组的 “随机” 策略；在新物体识别（NOR）测试中虽无显著差异，但运动活性维持更好。组织病理学分析显示，12 周治疗后，M07-TFN 处理组小鼠皮质区 β- 淀粉样蛋白斑块总面积显著减少，而斑块数量和微胶质细胞数量无明显变化，提示其可能通过促进斑块压实而非清除细胞发挥作用。安全性评价显示，M07-TFN 对血液细胞、主要器官（如肝、肾）无毒性作用，未出现先前报道的 TAK-920/DNL-919 等抗体引起的贫血等副作用。
研究结论与意义
本研究成功开发了 “同类最佳” 的全人源抗 hTREM2 抗体 M07-TFN，其凭借高亲和力、强信号激活能力和高效血脑屏障穿透性，在 AD 小鼠模型中展现出显著的认知改善和斑块负荷降低作用，且安全性良好。全人源特性避免了传统人源化抗体可能引发的免疫原性问题，为长期预防性或治疗性应用奠定了基础。该研究不仅加深了对 TREM2 信号通路在 AD 中作用的理解，还为 AD 治疗提供了极具潜力的新型生物制剂，有望推动 AD 治疗从症状缓解向疾病修正的转变。未来研究可进一步探索 M07-TFN 在早期和晚期 AD 模型中的疗效，及其与其他治疗策略的联合应用潜力，为临床转化提供更充分的证据。
