日本人群阿尔茨海默病淀粉样蛋白-β PET成像的多基因风险评分模型开发及其临床意义

本研究针对日本人群阿尔茨海默病（AD）风险预测的空白，开发了基于淀粉样蛋白-β（Aβ）PET成像的多基因风险评分（PRS）模型。研究人员通过PRS-CS算法整合日本人群GWAS数据，发现APOE等位基因分型与PRS联合可显著提升预测效能（AUC=0.759），为AD早期非侵入性筛查提供了重要工具。该成果发表于《Alzheimer's Research》，为亚洲人群AD精准防控奠定基础。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球痴呆症的首要病因，其典型病理特征是脑内淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块的异常沉积。尽管APOE ε4等位基因已被确认为重要风险因素，但针对非高加索人群（特别是日本群体）的多基因风险预测研究仍存在显著空白。更令人担忧的是，APOE4纯合子早在65岁即出现近乎完全的AD病理表现，这种严峻现实凸显了开发精准预测工具的紧迫性。

日本庆应义塾大学联合 Eisai 公司的研究团队在《Alzheimer's Research》发表突破性成果，首次建立了适用于日本人群的Aβ PET阳性多基因风险评分（PRS）模型。通过整合日本国家长寿医疗研究中心GWAS数据和庆应痴呆队列的基因组与影像数据，研究人员采用PRS-CS算法开发出预测效能优异的模型（AUC=0.759），为亚洲人群AD早期干预提供了重要工具。

研究关键技术包括：1）基于日本AD GWAS（3,962病例/4,074对照）的PRS-CS算法建模；2）庆应大学医院218例日本受试者的全基因组测序（WGS）与[¹⁸F]florbetaben PET检测；3）APOE区域（chr19:44.4-46.5 Mb）特异性分析；4）五折交叉验证与独立队列验证。

方法学创新
研究团队创造性地区分了APOE2/APOE4等位基因计数与PRS计算（Aβ.PRS.2模型），这种"双轨制"策略使模型在pT<0.1阈值下取得最高AUC（0.759）。值得注意的是，即使采用更严格阈值（pT<1.0×10^-5），模型仍保持0.735的优异性能，证实了36个核心SNP（含SORL1、RYR2等AD相关基因）的预测价值。

关键技术发现

1. 最优p值阈值：比较6种pT阈值发现，pT<0.1时Aβ.PRS.2模型表现最佳，而pT<1.0×10^-5时仍保持93%的预测效能，提示宽阈值可捕获更多有贡献的SNP。
2. APOE建模突破：将APOE4/APOE2作为独立协变量（而非纳入PRS计算）使AUC提升21%，解决了该区域高连锁不平衡（LD）导致的权重失真问题。
3. 跨队列验证：在81例独立验证队列中，模型维持0.703的稳定AUC，证实其临床适用性。

临床转化价值

1. 精准预防：年龄协变量使AUC进一步提升至0.796，支持"基因组+年龄"的复合风险评估模式。
2. 成本效益：仅需检测36个SNP即可实现0.735的AUC，为大规模筛查提供经济方案。
3. 种族特异性：相比直接应用欧洲PRS，本土化模型使日本人群预测准确性提高17%。

讨论与展望
该研究揭示了多基因背景对Aβ沉积的累积效应：即使非APOE4携带者，高PRS人群仍有3.2倍的Aβ PET阳性风险。值得注意的是，FAM47E/SCARB2等新位点的发现，为理解东亚人群AD独特遗传架构提供了线索。

局限性在于样本量较小（尤其APOE2携带者仅1.23%），可能低估保护性等位基因效应。未来方向包括：1）整合血浆p-tau等生物标志物构建多模态模型；2）探索PRS-high但未发病者的抵抗机制；3）扩大东亚跨族群验证。

这项研究标志着AD预测从"单一APOE检测"迈向"多基因+影像"的新纪元，为日本乃至亚洲人群提供了首个经PET验证的遗传风险评估框架，对临床试验入组筛选和精准预防策略制定具有里程碑意义。