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抑郁症（MDD）病因未明，MMP-9 在抑郁患者血浆中过表达。本研究通过敲除和过表达 MMP-9 转基因小鼠模型，评估焦虑、抑郁样及认知行为，发现 MMP-9 活性仅影响雌性小鼠相关行为及神经可塑性标记物，凸显抑郁病理的性别差异。
抑郁症作为全球主要致残疾病之一，其病因复杂且尚未完全明确。尽管已有多种假说提出，如单胺能假说、神经可塑性假说、谷氨酸能假说和神经炎症假说等，但性别差异在抑郁症病理中的具体机制仍不清晰。值得注意的是，临床研究发现抑郁症患者血浆中基质金属蛋白酶 - 9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表达水平升高，且在长期抗抑郁治疗后恢复正常，这提示 MMP-9 可能在抑郁症的发生发展中扮演重要角色。然而，MMP-9 在抑郁症性别差异中的作用尚未得到充分研究。为了深入探讨这一问题，来自西班牙坎塔布里亚大学（Universidad de Cantabria）等机构的研究人员开展了相关研究，旨在明确 MMP-9 在雌雄小鼠焦虑和抑郁样行为及神经可塑性中的作用差异，该研究成果发表在《Biology of Sex Differences》上。
研究人员主要采用了行为学测试和分子生物学检测等关键技术方法。行为学测试包括开放场试验（OFT）、明暗箱试验（LDB）、高架十字迷宫试验（EPM）、新奇抑制摄食试验（NSF）、悬尾试验（TST）、社交互动试验（SIT）和 T 迷宫试验等，用于评估小鼠的焦虑、抑郁样和认知行为。分子生物学检测则通过蛋白质印迹法（Western blot）测定海马中脑源性神经营养因子（BDNF）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及其磷酸化形式（p-mTOR）、突触后密度蛋白 95（PSD95）和突触素 I（synapsin I）等神经可塑性标记物的表达水平。实验使用了 MMP-9 敲除（MMP-9 KO）和 MMP-9 过表达（MMP-9 OE）两种转基因小鼠模型，雌雄各半，年龄为 2-3 个月，所有实验操作均遵循相关动物伦理法规。
先天焦虑行为
在开放场试验中，MMP-9 KO 雌性小鼠在中心区域停留时间显著少于野生型（WT）雌性小鼠，表现出先天焦虑增加，而雄性小鼠无差异。高架十字迷宫和明暗箱试验中，MMP-9 KO 雌雄小鼠与 WT 小鼠相比无显著差异，但 MMP-9 OE 雌性小鼠在高架十字迷宫开放臂停留时间显著增加，显示先天焦虑降低，雄性小鼠仍无差异。双因素方差分析显示性别和基因型的交互作用对部分结果有显著影响。
冲突性焦虑行为
新奇抑制摄食试验中，MMP-9 OE 雄性小鼠摄食潜伏期显著延长，表现出更强的冲突性焦虑，而雌性小鼠无差异。这表明 MMP-9 过表达对雄性小鼠的冲突性焦虑有促进作用，性别和基因型的交互作用影响显著。
抑郁样行为
悬尾试验中，MMP-9 KO 雌性小鼠不动时间显著少于 WT 雌性和同基因型雄性小鼠，显示行为绝望减少，即抑郁样行为降低，雄性小鼠无此差异。社交互动试验中，MMP-9 KO 和 OE 小鼠与 WT 小鼠相比无显著差异，但基因型对 MMP-9 KO 小鼠的社交互动时间有显著影响，提示可能存在一定的社交行为改变倾向。
神经可塑性标记物
在海马中，MMP-9 KO 雌性小鼠的 PSD95 和 synapsin I 表达水平显著升高，p-mTOR 表达水平也有升高趋势，而 BDNF 和 mTOR 水平无显著变化。雄性小鼠的各项神经可塑性标记物均无显著差异。MMP-9 OE 小鼠的海马神经可塑性标记物与 WT 小鼠相比无显著差异。
研究结论表明，MMP-9 活性对雌性小鼠的焦虑和抑郁样行为及神经可塑性标记物有显著调节作用，而对雄性小鼠无明显影响，揭示了 MMP-9 在抑郁症中的性别特异性作用。讨论指出，这一结果与临床抑郁症女性患病率高于男性的现象相呼应，提示 MMP-9 可能是女性抑郁症治疗的潜在靶点。此外，研究还发现 MMP-9 KO 雌性小鼠的神经可塑性标记物升高，可能与其抑郁样行为降低有关，进一步支持了神经可塑性在抑郁症中的重要性。该研究强调了在抑郁症研究中纳入雌性动物模型的必要性，为深入理解抑郁症的性别差异机制和开发针对性治疗策略提供了实验依据。
