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本综述聚焦帕金森病（PD）前驱期及早期阶段，探讨小胶质细胞（中枢神经系统固有免疫细胞）在神经炎症、α- 突触核蛋白（α-synuclein）聚集和神经元变性中的作用，分析神经影像、外周免疫、肠脑轴等机制，展望抗炎治疗及风险因素干预的潜力。
帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其特征为多巴胺能神经元的大量丢失，且这种神经元丢失在诊断前数十年就已开始。因此，了解疾病的前驱阶段可能为遏制其进展提供新策略。越来越多的证据表明，神经炎症和免疫失调在 PD 的发生和发展中起着核心作用，其中小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的驻留免疫细胞，其在前驱期和早期 PD 发病机制中的作用正逐渐受到关注。
帕金森病的阶段与非运动症状
PD 患者可分为临床前期、前驱期和运动 / 临床期三个阶段。临床前期个体可能没有临床症状，PD 特异性病理基于遗传、分子和成像生物标志物。前驱期患者表现出非运动症状（如便秘、嗅觉功能障碍、睡眠和情绪障碍等），但无运动症状，不符合 PD 诊断标准，此阶段可持续数年至数十年。快速眼动（REM）睡眠行为障碍（RBD）是 PD 诊断的一个显著预测因子，高达 80% 的 RBD 患者最终会发展为 PD，且 RBD 可在 PD 首次诊断前 20 年出现。到诊断时，约 50%-70% 的存活多巴胺能神经元已丢失，α- 突触核蛋白积累和路易小体在尸检中被发现，推测在疾病诊断时已存在。
小胶质细胞的作用与神经影像研究
小胶质细胞是中枢神经系统的免疫效应细胞，是首批对威胁性条件、氧化应激或感染作出反应的脑实质细胞，是研究中枢神经系统失调早期指标的重要靶点。在 PD 中，小胶质细胞参与神经保护、神经炎症和神经退行性变。尽管在晚期 PD 和阿尔茨海默病（AD）患者的尸检组织中观察到小胶质细胞激活，但其在前驱期和早期 PD 中的具体作用在很大程度上尚不清楚。
神经影像学研究为前驱期 PD 个体和临床诊断时检测到的小胶质细胞激活模式提供了有价值的见解。正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等体内评估方法利用靶向小胶质细胞激活标志物（如 18kDa 转运蛋白（TSPO））的特异性配体，可对神经炎症进行空间分辨量化。在 PD 患者最早阶段（诊断后 7-12 个月内），其黑质、前扣带回皮层和前额叶皮层均检测到小胶质细胞激活，这些患者的脑脊液（CSF）中还积累了高水平的羰基化蛋白，这是氧化应激伴随神经退行性变和小胶质细胞增生的标志。一项针对 20 名 RBD 患者的病例对照研究报告了前驱期 PD 患者小胶质细胞激活的有力证据，这些患者表现出小胶质细胞激活和黑质多巴胺能神经元功能下降。对这些患者的随访研究显示，黑质纹状体通路功能逐渐下降，在这些区域基线小胶质细胞激活升高的患者中更为明显，这表明小胶质细胞增生在前驱期 PD 中可能具有有害作用。
外周免疫系统的变化
PD 日益被认为是一种全身性疾病，中枢神经系统和外周免疫系统均有分子和细胞改变的证据。因此，分析外周免疫可能提供有价值的见解，并作为监测疾病相关变化的更易获取的替代指标。最近一项通过 DNA 甲基化去卷积研究 PD 和前驱期 PD 患者外周血免疫系统变化的研究发现，两组在先天免疫变化方面有许多相似之处。另一项研究调查了外周血单核细胞（PBMCs）对 PD 患者血浆中 α- 突触核蛋白低聚物和单体的组成、基因表达和炎症反应，发现健康 PBMCs 通过升高细胞因子和趋化因子释放对单体和低聚体 α- 突触核蛋白作出反应，而 PD 患者的 PBMCs 无反应且 α- 突触核蛋白内化率低。这些结果与 DJ-1 敲除小鼠模型中骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）的低反应表型一致。该 PBMC 研究还发现，自然杀伤（NK）细胞和单核细胞亚群与 PD 亚型之间存在相关性，有嗅觉缺陷的患者经典单核细胞百分比降低，有便秘的 PD 患者成熟 NK 细胞百分比降低，非常规 NK 细胞百分比升高，表明外周免疫标志物可帮助患者分层和早期 PD 检测。在 RBD 个体中，一项前瞻性病例对照报告发现，与健康对照组相比，PK 结合显著升高且壳核多巴胺能功能降低的患者中，经典单核细胞和成熟 NK 细胞百分比更高，RBD 患者单核细胞中整合素 αM / 分化簇 11b（CD11b）和 toll 样受体 4（TLR4）表达水平升高，HLA-DR 水平降低。有趣的是，在 RBD 患者中检测到一种假定的保护性细胞亚群 CD163 + 经典单核细胞，该亚群与黑质小胶质细胞增生水平较低和壳核多巴胺水平较高相关，而单核细胞上的 TLR4 表达与黑质小胶质细胞激活（通过 11C-PK11195 PET 示踪剂测量）和壳核多巴胺能功能降低（通过 18F-DOPA PET 确定）呈正相关。
脑 - 肠轴与感染假说
脑 - 肠轴在 PD 中的作用不容忽视。便秘是前驱期 PD 的常见症状，可能标志着始于肠神经系统的 “身体优先” 型 PD 亚型，α- 突触核蛋白聚集体首先在肠神经末梢或其他周围神经中观察到，并通过脑桥扩散到中脑，从而在影响黑质之前也影响中缝区和蓝斑（LC）的非多巴胺能神经元。在整个过程中，在前驱期和有症状的 PD 患者的肠道组织神经元中均检测到 α- 突触核蛋白聚集和积累。
肠道炎症和菌群失调是已表现和前驱期 PD 患者的共同特征，粪便样本中钙卫蛋白、IL-1α、CXCL8 和 C 反应蛋白水平升高表明了这一点。有趣的是，大型队列研究表明 PD 与炎症性肠病（IBDs，包括克罗恩病）之间存在联系，IBD 患者患 PD 的风险增加，LRRK2 基因变异与 PD 和克罗恩病的易感性增加均相关。因此，克罗恩病中的肠道炎症和较高的 LRRK2 水平可能是散发性 PD 风险增加的生物标志物，甚至可能成为可治疗的靶点。此外，前驱期 PD 患者（RBD 阳性患者）的肠道微生物群组成与健康对照组和 RBD 患者的一级亲属相比存在改变，主要差异之一是产短链脂肪酸细菌的显著减少。
“感染假说” 认为，感染可通过感染因子直接造成伤害或触发神经炎症，促使系统向神经退行性疾病（包括 AD 或 PD）的发病方向发展。微生物可逃避免疫系统并引起潜伏感染，随后爆发并引起脑炎症，最终增加患 PD 的风险。研究发现，感染单纯疱疹病毒（HSV-1）或水痘带状疱疹病毒的个体患 PD 的风险增加 1.17-1.5 倍，PD 患者的血液和脑脊液中 HSV-1 抗体水平高于健康个体。最近一项研究发现，在诊断前 5-10 年感染流感病毒的个体患 PD 的风险升高，病例对照研究也发现流感与感染后十多年的 PD 诊断相关，提示感染在前驱期疾病阶段推动疾病进程中发挥作用。幽门螺杆菌感染和牙周细菌已被证明会增加 PD 风险，并与神经病理学相关，但尚不清楚其是否直接进入中枢神经系统，有证据表明病原体可通过血脑屏障（BBB）直接进入中枢神经系统，或通过细胞外囊泡、脂质介质或细胞因子间接引发神经炎症。
脑 - 免疫界面的变化
脑 - 免疫界面（包括血脑屏障（BBB）、血 - 脑脊液（B-CSF）屏障、淋巴系统和脑膜淋巴系统）的损伤可能破坏免疫监视和清除机制，加剧脑炎症和蛋白质聚集。PD 患者存在血脑屏障功能障碍或通透性增加，尸检脑组织研究和使用 PET 示踪剂的体内分析均显示 PD 患者血脑屏障失调、通透性增加，但目前尚无研究调查前驱期 PD 患者的血脑屏障变化。在 PD 尸检脑组织中，在受神经病理影响的区域（如黑质和尾状壳核）检测到更多髓过氧化物酶（MPO）阳性细胞，MPO 是一种在中性粒细胞和巨噬细胞中表达的重要溶酶体酶，尤其在感染时表达。多项研究发现 PD 患者血液中的中性粒细胞比例较高，且大多数研究发现 PD 患者的中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）高于健康对照组，前驱期 PD 队列中也证实了 NLR 升高。
脉络丛（CP）形成血 - 脑脊液屏障，已被确定为高度活跃的免疫原性生态位，是 PD 中相关的脑 - 免疫界面。在脑炎症期间，CP 上皮细胞可经历短暂特化以支持免疫细胞，协调其募集、存活和分化，同时调节控制 CP 脑屏障通透性的紧密连接。值得注意的是，CP 会对细菌脂多糖引发的肠道炎症作出反应而发生调节，肠道血管屏障破坏后，炎症级联反应促使 CP 关闭，阻止大分子进入。CP 功能障碍是神经退行性疾病的一个统一机制，因此可能成为调节病理性脑炎症的潜在治疗靶点。PD 患者的脑脊液流动减少，但尚未研究前驱期 PD 患者的 CP 功能障碍或流动减少，CP 损伤对小胶质细胞功能的确切影响目前尚不清楚。
新发现的淋巴系统是一个全脑引流系统，对代谢物和蛋白质废物（如 β- 淀粉样蛋白）的清除很重要，脑实质中代谢废物和 α- 突触核蛋白的淋巴清除受损可能导致 PD 发病机制和发展中有毒蛋白质聚集体的积累。在神经退行性疾病（如 AD 和 PD）以及衰老过程中，淋巴功能障碍可能通过抑制细胞因子清除和诱导小胶质细胞激活来加剧炎症，而神经炎症则损害淋巴功能并进一步加剧炎症反应，这些分子机制相互影响，建立了可能支持神经退行性过程的神经炎症反馈回路。多项研究显示 PD 患者淋巴系统活动受损，一项研究报告了淋巴功能障碍与运动和认知功能障碍的严重程度之间的相关性。淋巴系统活动在睡眠期间显著更高，对清醒时清除代谢和蛋白质废物很重要，其活动随年龄增长而下降，老年小鼠的 β- 淀粉样蛋白清除率降低 40%。睡眠 - 觉醒周期由蓝斑和去甲肾上腺素控制，去甲肾上腺素支持睡眠期间淋巴系统的活动，据推测，蓝斑区域的 α- 突触核蛋白包涵体也会导致前驱期 PD 患者的睡眠障碍和淋巴活动受损。
脑膜淋巴管（MLVs）的发现揭示了脑内外淋巴引流的另一个概念，其在中枢神经系统废物清除中起重要作用，可将大分子（如 α- 突触核蛋白）、抗原甚至免疫细胞从脑脊液和组织间液运输到颈部和深颈部淋巴结。一项研究发现，散发性 PD 患者的 MLV 流出量较低，深颈部淋巴结灌注减少，阻断 MLVs 会导致 A53T α- 突触核蛋白突变小鼠的 PD 症状加重。在 5xFAD AD 小鼠模型中，激光消融 MLVs 后，观察到小胶质细胞增生加剧，伴有斑块沉积和神经血管改变，来自 MLVs 消融小鼠的小胶质细胞表达较低水平的维持其管家功能所必需的稳态小胶质细胞基因，并增加典型疾病相关小胶质细胞（DAM）特征的表达，这表明衰老中观察到的 DAM 样表型可能由脑淋巴引流受损引起。
研究模型与抗炎治疗
动物模型是研究体内变化和开发测试药物的必要工具，各种 PD 模型侧重于多巴胺能神经元丢失，通过化学暴露、基因修饰或两者结合诱导。随着对前驱期的日益关注，已创建动物模型来研究疾病进展和测试疾病修饰药物。例如，鼻内输注 MPTP 或向十二指肠注射 α- 突触核蛋白预形成纤维的诱导型 PD 小鼠模型可重现 PD 的一些早期症状（包括非运动症状），是研究前驱期 PD 的相关模型。携带 PD 突变的大多数小鼠模型没有明显的神经退行性变，通常很少有 PD 样症状，但它们是研究 PD 前驱期的重要工具，可分别评估氧化应激（DJ-1）、线粒体功能障碍（PINK1、Parkin、Miro1）和溶酶体损伤（GBA）等疾病诱导因素的贡献。
早期迹象表明 PD 患者的免疫系统失调和过度激活，导致在 PD 动物模型中使用非甾体抗炎药（NSAIDs）进行治疗，NSAIDs 是羟基自由基和一氧化氮的清除剂，可抑制 NFκB 和环氧化酶（COX）1 和 COX2，小胶质细胞是大脑中主要的前列腺素生产者，因此 NSAIDs 在 PD 动物模型中具有神经保护功能。大型患者队列显示，人类使用非阿司匹林 NSAIDs 可降低患 PD 的风险，但其他研究未能显示 NSAIDs 对 PD 风险或进展有任何益处，这些相反的发现可能是由于这些药物的广泛抗炎作用，鉴于缺乏特异性和时机，其本身没有有益的治疗效果。髓系特异性药物（如 NLRP3 抑制剂）已被证明可抑制 PD 小鼠模型中的多巴胺能神经退行性变，临床试验目前正在研究强效、选择性、中枢神经系统渗透性 NLRP3 抑制剂 NT-0796 在 PD 患者中的效果，到目前为止，Ib/IIa 期试验结果呈阳性。针对特定患者的免疫相关功能失调的抑制剂或诱导剂的正在进行的临床试验强调了关注前驱期 PD 免疫变化和早期对患者进行分层以使用疾病修饰疗法的重要性。
前驱期 PD 的检测与风险因素
研究 PD 的众多挑战之一是前驱期和临床前期非运动症状的多样性，这导致诊断准确性较低。前驱期 PD 患者的大多数研究和试验仅纳入多导睡眠图阳性的 RBD 患者，因为这些患者占转化为诊断 PD 的最大群体（约 70-80%）。帕金森进展标志物计划是一项旨在确定 PD 进展的临床、遗传、血清学、脑脊液和成像生物标志物的新举措，该计划收集的数据为 α- 突触核蛋白播种试验铺平了道路，该试验能够从血清样本中检测突触核蛋白病患者，并通过血液中 α- 突触核蛋白的种子构象区分 PD 患者与多系统萎缩（MSA）患者，此外，α- 突触核蛋白种子扩增试验还用于检测 RBD 患者首次症状后几个月内脑脊液中的 α- 突触核蛋白种子，表明该 RBD 患者群体的前驱期早期就存在 α- 突触核蛋白。
身体活动不足是前驱期 PD 的新添加标志物之一，其患 PD 的风险比为 1.3，低身体活动定义为每周活动不足 1 小时，导致心率加快和出汗。小鼠体内研究表明，自愿运动可减少老年小鼠小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，通过淋巴系统清除更多 β- 淀粉样蛋白，并显著改善认知功能，另一项研究显示，运动小鼠与久坐小鼠相比，星形胶质细胞激活无差异，但淋巴活动更高。尽管运动后人类 α- 突触核蛋白清除率是否显著增加尚需进一步研究，但最近关于运动在前驱期 PD 患者中作用的研究很有希望，对 PD 前驱期特征的身体活动影响的研究发现，中年时期身体活动较多的老年人便秘、白天过度嗜睡、抑郁和身体疼痛的患病率较低，这与之前的研究一致，即高水平的身体活动可降低早期 PD 运动症状和便秘的严重程度。
展望
神经影像学研究为 RBD 阳性 PD 患者在前驱期和疾病诊断时的小胶质细胞激活模式提供了有价值的见解，需要在其他前驱期 PD 患者群体中进行进一步研究，以确认早期小胶质细胞激活是否是前驱期 PD 的一般特征，还是主要见于 RBD 患者。然而，将小胶质细胞增生作为 PD 诊断和进展的推定生物标志物是一个有前途的领域，但需要考虑小胶质细胞亚状态和多样性等多个参数的更大规模和系统的研究。此外，需要进一步的细胞特异性 PET 示踪剂来阐明哪些细胞以及何时参与疾病过程中的神经炎症。针对有 PD 风险患者的小胶质细胞表型获得和免疫功能障碍可能是有前途的预防措施和早期干预及疾病修饰的新治疗策略。为此，使用纵向患者队列和改进的小鼠模型将是研究前驱期 PD 疾病进展驱动因素的关键。
