血小板介导的光控共递送维替泊芬与吖啶黄协同增强胶质母细胞瘤靶向光动力治疗

为解决胶质母细胞瘤(GBM)光动力治疗(PDT)中药物递送不足及HIF-1α/YAP介导的耐药性问题，武汉大学团队开发了血小板载药系统(Vp@Plt+Af@Plt)，通过光控释放维替泊芬(Vp)和吖啶黄(Af)，实现双靶点阻断HIF-1α-YAP互作，显著增强PDT疗效。该研究为GBM治疗提供了新型协同策略，发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的脑肿瘤，标准疗法效果有限，患者中位生存期仅8-15个月。光动力治疗(PDT)虽具潜力，却面临两大瓶颈：血脑屏障阻碍药物递送，以及肿瘤细胞通过缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和Yes关联蛋白(YAP)激活的损伤修复通路产生耐药性。武汉大学研究人员创新性地利用血小板作为"智能载体"，开发了光控共递送系统，同步输送光敏剂维替泊芬(Vp)和HIF-1α抑制剂吖啶黄(Af)，在动物模型中实现协同增效。

研究采用血小板载药技术构建Vp@Plt、Af@Plt及共载体系(Vp+Af)@Plt，通过激光触发释放；建立原位GBM小鼠模型评估靶向性；结合RNA测序、免疫共沉淀(Co-IP)和基因沉默技术解析HIF-1α-YAP互作机制；通过彗星实验、γH2AX检测评估DNA损伤。

光控共递送系统增强GBM靶向PDT
血小板载药系统在690 nm激光照射下快速释放Vp和Af，体外实验显示Vp@Plt+Af@Plt组肿瘤细胞凋亡率较单药组提升2.1倍。颅内移植瘤模型证实，双药共递送组小鼠生存期显著延长，40%动物长期存活，且脑组织病理显示广泛肿瘤坏死。

HIF-1α-YAP互作是PDT耐药关键通路
研究发现PDT诱导的DNA损伤会激活YAP基因转录，同时YAP与HIF-1α形成复合物：HIF-1α保护YAP免于降解（通过抑制LATS1介导的YAP-Ser¹²⁷磷酸化），而YAP协助HIF-1α核转位。这种互作上调DNA修复酶SMUG1和LIG4，促进肿瘤存活。

双靶点阻断实现协同增效
Vp通过增加14-3-3σ蛋白促进YAP胞浆滞留，Af则阻断HIF-1α二聚化。两者协同使HIF-1α蛋白半衰期缩短62%，YAP核定位减少78%，导致DNA修复能力崩溃。值得注意的是，Ce6+808 nm激光（非Vp激发波长）实验证实，这种增效作用具有普适性，非Vp特有光化学效应。

该研究首次揭示PDT中HIF-1α-YAP的相互促进机制，开创性地利用血小板实现时空可控的双药递送。相较于传统PDT，该策略使肿瘤完全缓解率提高3倍，且未增加系统毒性。这种"光控血小板导弹"技术为克服GBM治疗瓶颈提供了新范式，其靶向原理可拓展至其他实体瘤治疗。研究还提示HIF-1α-YAP互作可能是多种肿瘤疗法的共性耐药机制，为联合用药开发提供新靶点。