综述：层状双氢氧化物在再生纳米医学与组织工程中的最新进展与未来展望

这篇综述系统阐述了层状双氢氧化物（LDHs）作为多功能纳米材料在骨修复、软骨重建、血管生成、伤口愈合和神经再生等组织工程领域的应用。文章重点探讨了LDHs的高生物相容性、可调组成结构、强大载药能力（如DOX负载率达734%）及pH响应释放特性，并指出其临床转化面临的合成优化、生物安全性提升等挑战。

　　

引言

二维（2D）纳米材料因其高比表面积和可调机械性能在生物医学领域备受关注。层状双氢氧化物（LDHs）作为一类独特的2D材料，具有"三明治"状层状结构，化学通式为[M²⁺_1-xM³⁺_x(OH)₂]^x+[A^n-]_x/n·mH₂O，其中M²⁺（如Mg²⁺、Zn²⁺）和M³⁺（如Al³⁺、Fe³⁺）通过改变阳离子比例和阴离子类型可实现性能精准调控。

LDHs的组织再生优势

高生物相容性：MgAl-LDH作为抗胃酸药物成分已临床应用20年，大鼠实验显示ZnAl-LDH在500μg/mL浓度下细胞存活率接近100%。但Mn²⁺、Cu²⁺等离子需控制浓度以避免神经毒性。

组成可调性：不同金属离子赋予特异性功能，如Mg²⁺促骨形成，Cu²⁺促血管生成，Zn²⁺具抗菌性。稀土元素（如Eu³⁺）掺杂可使骨体积增加2.77倍。

载药性能：LDHs载药量远超其他2D材料（DOX负载达797.36%），通过离子交换、共沉淀等方式负载核酸（如siRNA沉默效率达98%）和小分子药物（如布洛芬）。

骨缺损修复应用

力学适配：MgAl-LDH弹性模量（18.9 GPa）接近皮质骨，与PLLA复合后压缩强度提升21%。

成骨机制：

• 原始LDHs：ZnAl-LDH通过MAPK/PI3K/Akt通路促进BMSCs分化；La-LDH通过抑制NF-κB减少破骨细胞生成。
• 载药系统：BMP-2与PDGF-BB共载实现时序释放；MgFe-LDH递送腺苷（Ado）激活A2b受体。
• 复合材料：MgAlEu-LDH修饰羟基磷灰石（HAp）使新骨形成增加3.18倍；SrFe₁₂O₁₉纳米阵列通过BMP-2/SMAD通路促矿化。

软骨重建策略

MgFe-NO₃ LDH通过整合素/黏着斑通路促进hUCMSCs软骨分化，糖胺聚糖（GAG）产量显著提高。载药系统如Boswellia提取物（BSE）-LDH/明胶复合物抗炎因子COX2下调50%。双层支架（CK2.1@GC/LL37@LC）同步修复软骨和软骨下骨，12周后兔模型缺损完全愈合。

血管生成调控

离子释放：MgAl-LDH涂层调控局部pH，促进HUVECs迁移；Eu³⁺掺杂使CD31⁺血管密度增加1.41倍。

光热协同：Cu-LDH在近红外（NIR）照射下通过HIF-1α/PI3K/Akt通路增强血管形成。

靶向递送：EPO-LDH/藻酸盐水凝胶（EPO-INH）15天后鸡胚绒毛膜新生血管数达43条。

皮肤伤口管理

感染控制：CuFe-LDH通过Fenton反应产生活性氧（ROS），对MRSA抑菌率达99%；MnNi-LDH中空结构增强细菌捕获能力。

复合敷料：MgFe-LDH/多巴胺（DA）-明胶水凝胶使RAW264.7细胞NO产量降低50%，SD大鼠全层伤口胶原纤维排列更有序。

神经再生突破

干细胞调控：100nm MgAl-LDH通过m6A甲基化上调Sox1表达，促进ESC向神经祖细胞（NPCs）分化；MgFe-LDH通过RhoA/Rock通路引导轴突生长。

血脑屏障穿透：MgAlGd-LDH搭载阿托伐他汀（ATO）和铁蛋白（FTH），脑缺血模型神经元凋亡减少60%。

挑战与展望

临床转化需解决：

1. 标准化合成（如原子经济法降低水耗）
2. 大动物实验验证（目前仅限啮齿类模型）
3. 多功能复合材料开发（如基因编辑CRISPR-LDH系统）
4. 个性化医疗应用（3D打印LDHs支架匹配缺损形态）

LDHs展现从牙科（氟化物缓释）到眼科（角膜基质修复）的跨学科潜力，但其降解动力学调控（如PEG修饰延长循环时间）和长期生物分布研究仍是未来重点。