胰腺癌围手术期药物再利用：β受体阻滞剂与COX-2抑制剂联合治疗的PROSPER II期随机对照试验

为解决胰腺癌术后高复发率问题，海德堡大学医院团队开展PROSPER II期随机对照试验，评估围手术期联合使用普萘洛尔(propranolol)和依托度酸(etodolac)的安全性与可行性。结果显示虽存在招募困难，但治疗组远处复发率显著降低(11.1% vs 54.5%)，且无安全性问题，为改善胰腺癌预后提供新思路。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其发病率和死亡率持续攀升，五年生存率不足10%。尽管手术切除是唯一可能治愈的手段，但术后高达80%的患者会出现复发转移，其中远处转移占主导。这种残酷现实背后，隐藏着一个常被忽视的关键时期——围手术期。手术创伤引发的应激反应和炎症风暴，通过儿茶酚胺和前列腺素的大量释放，可能为残留癌细胞创造了"肥沃土壤"。

海德堡大学医院的研究团队敏锐捕捉到这一临床痛点，设计了一项名为PROSPER的创新性II期随机对照试验。研究团队大胆采用"老药新用"策略，将降压药普萘洛尔(非选择性β受体阻滞剂)和抗炎药依托度酸(COX-2抑制剂)组合，试图阻断手术应激的两大关键通路。这项研究发表在《Langenbeck's Archives of Surgery》，为胰腺癌围术期治疗开辟了新思路。

研究采用多中心随机双盲安慰剂对照设计，主要技术包括：1)标准化胰十二指肠切除术联合快速康复方案；2)多时间点外周血和门静脉血采集分析循环肿瘤细胞；3)多色流式细胞术(FACS)检测免疫细胞亚群；4)ELISA法测定血清IL-6水平；5)全自动数字病理分析肿瘤免疫微环境(CD8⁺、CD45⁺、CD68⁺细胞密度)。

【背景】研究指出胰腺癌手术面临双重困境：仅20%患者可手术，且术后中位无病生存期仅21.6个月。动物实验显示手术应激通过β-肾上腺素和COX-2通路促进转移，但临床证据匮乏。

【方法】试验设计严谨，纳入标准限定可切除胰头癌患者，排除转移病例。干预组接受25天围手术期联合用药：术前10天普萘洛尔2×20 mg/d，术日增至2×40 mg/d；依托度酸全程2×400 mg/d。主要终点为用药依从性，次要终点包括安全性、生存期和生物学标志物。

【结果】实际纳入26例患者(治疗组9例vs安慰剂11例)，主要发现包括：

1. 可行性：术后依从性显著降低(治疗组50% vs 安慰剂78%)，主要受术后胃排空延迟影响；
2. 安全性：治疗组严重不良事件(SAE)更少(6例vs 14例)，无药物相关死亡；
3. 疗效：治疗组中位无病生存期延长(16.36月vs 11.25月)，远处转移率大幅降低(11.1% vs 54.5%)；
4. 生物学：治疗组术后IL-6恢复更快，免疫细胞耗竭减少，肿瘤CD8⁺T细胞浸润有增加趋势。

【讨论】这项研究首次证实胰腺癌围术期联合阻断β-肾上腺素和COX-2通路具有潜在临床价值。特别值得注意的是，尽管样本量有限，但远处转移率的显著差异(11.1% vs 54.5%)与结直肠癌相关研究结果一致，提示该策略可能具有广谱抗转移作用。机制上，治疗组术后更快的炎症消退和更好的免疫保存，为临床结果提供了合理解释。

研究同时揭示了转化医学的复杂性：30%潜在患者因已用β阻滞剂被排除，术后用药依从性差提示需改进制剂形式。数字病理分析显示治疗可能改变肿瘤免疫微环境，但需更大样本验证。这些发现为后续III期试验设计提供了重要依据：需要优化给药方案、开发复合制剂，并探索生物标志物筛选获益人群。

该研究的突破性在于，将传统视为"辅助治疗"的围手术期转化为"主动治疗窗口"，通过调控神经-免疫-肿瘤交互作用，可能改变胰腺癌的治疗范式。未来研究可探索该策略与其他免疫治疗的协同效应，或拓展至其他应激敏感的恶性肿瘤。