综述：糖基化在阿尔茨海默病与2型糖尿病中的双重作用：双药联用治疗策略的前景

这篇综述深入探讨了阿尔茨海默病（AD）与2型糖尿病（T2DM）通过晚期糖基化终末产物（AGEs）和胰岛素抵抗（IR）等共同病理机制的交联关系，提出靶向AGE-RAGE轴、胰岛素信号通路和肠道菌群调控的双药联用策略可能为两种疾病提供协同治疗新思路。文章系统梳理了糖基化如何加剧Aβ聚集和tau蛋白过度磷酸化，并分析了抗糖尿病药物（如GLP-1激动剂、二甲双胍）在AD中的神经保护潜力。

　　

背景

随着全球预期寿命延长，阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的发病率持续攀升。AD以Aβ斑块沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经元进行性丧失为特征，但其确切机制尚未完全阐明。与此同时，2型糖尿病（T2DM）的慢性高血糖状态导致晚期糖基化终末产物（AGEs）积累，这些不可逆的修饰产物通过激活RAGE受体加剧神经炎症和氧化应激，成为连接两种疾病的关键病理纽带。

AD神经病理学

AD的病理改变包括阳性病变（Aβ斑块和神经原纤维缠结）和阴性病变（突触和神经元丢失）。Aβ₄₂因其强聚集性成为主要毒性亚型，而过度磷酸化的tau蛋白破坏微管稳定性，导致神经元通讯障碍。神经炎症则通过小胶质细胞激活和促炎因子释放形成恶性循环，而肠道菌群失调产生的脂多糖（LPS）等物质可穿透血脑屏障，进一步放大炎症反应。

糖基化与Aβ聚集

糖基化通过美拉德反应非酶促修饰蛋白质，显著加速Aβ寡聚化。甲基乙二醛（MG）等活性羰基化合物使Aβ构象不稳定，形成抗蛋白酶降解的毒性寡聚体。实验显示，糖基化Aβ在特定赖氨酸残基的修饰会促进可溶性寡聚体而非纤维的形成，而前者对突触功能的损害更为严重。

AGE-RAGE轴的恶性循环

RAGE不仅是AGEs的受体，还介导Aβ跨血脑屏障转运。其激活触发NF-κB通路，导致活性氧（ROS）爆发和细胞凋亡。值得注意的是，可溶性RAGE（sRAGE）作为诱骗受体可竞争性结合AGEs，在动物模型中显示出神经保护潜力。

胰岛素信号与tau病理

T2DM相关的胰岛素抵抗通过抑制PI3K/Akt通路，激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），促进tau蛋白异常磷酸化。高脂饮食可增加Aβ寡聚体水平，而胰岛素注射能逆转这一效应，揭示代谢紊乱与神经退行间的双向调控关系。

肠道菌群的跨界影响

肠道菌群失衡通过短链脂肪酸（SCFAs）减少和LPS增加，加剧全身性炎症和AGEs积累。抗生素处理AD模型小鼠可降低乳酸杆菌数量并减少斑块形成，而益生菌干预能改善氧化应激标记物，提示微生物-肠-脑轴是潜在治疗靶点。

抗糖尿病药物的双重潜力

临床前研究表明，GLP-1受体激动剂可通过抑制RAGE表达减轻神经炎症，而二甲双胍可能通过AMPK激活改善线粒体功能。鼻内胰岛素给药能快速抵达海马区，在非ApoE4携带者中显著改善记忆功能。尽管目前大规模临床试验结果参差，针对代谢-炎症交叉通路的联合用药策略仍充满希望。

挑战与展望

现有抗糖基化药物如氨基胍存在肝毒性风险，而RAGE抑制剂阿折拉格在III期试验中未能延缓AD进展。未来研究需解决血脑屏障穿透性和干预时机问题——在糖基化损伤累积前进行早期代谢调控可能是更有效的策略。