褪黑素通过调控Nrf2/HO-1通路缓解丙烯酰胺诱导的大鼠肺损伤：氧化应激、炎症与凋亡的分子机制

本研究针对丙烯酰胺(ACR)诱导的肺毒性，探讨了褪黑素(MEL)通过MT1/MT2受体调控Nrf2/HO-1通路对氧化应激、炎症及凋亡的保护作用。研究人员通过建立大鼠模型，结合生化、组织病理学及分子对接技术，发现MEL能显著降低ACR引起的MDA升高、GSH耗竭及促炎因子(TNF-α、IL-1β)释放，同时抑制caspase-3介导的凋亡。该研究为ACR暴露相关肺损伤的防治提供了新靶点，发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》，具有重要转化价值。

　　

丙烯酰胺（ACR）作为食品高温加工副产物和工业化学品，长期暴露可导致多器官毒性，但其肺损伤机制尚不明确。尤其值得关注的是，ACR通过激活细胞色素P450代谢生成活性氧（ROS），诱发氧化应激和炎症级联反应，而肺部作为高代谢活性器官更易受损。尽管已有研究表明ACR与神经毒性、生殖毒性相关，其对呼吸系统的直接影响及潜在干预策略仍是研究空白。

针对这一科学问题，埃尔津詹大学和阿塔图尔克大学的研究团队开展了一项系统性研究，通过多学科方法揭示了褪黑素（MEL）对ACR诱导肺损伤的保护作用。研究发现，MEL通过激活MT1/MT2受体，显著改善Nrf2/HO-1抗氧化通路功能，抑制NF-κB介导的炎症反应，并阻断caspase-3依赖性凋亡途径。该成果为化学性肺损伤的防治提供了理论依据，相关论文发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》。

研究采用50只雄性SD大鼠建立ACR暴露模型，通过ELISA检测氧化应激标志物（MDA、SOD、GSH）、炎症因子（TNF-α、IL-6）及凋亡指标（caspase-3）；结合HE染色和免疫荧光评估组织病理改变；运用Schr?dinger软件进行MT1/MT2受体的分子对接与动力学模拟。

氧化应激调控机制
ACR组肺组织MDA水平升高2.3倍（p<0.01），而MEL20+ACR组恢复至对照组水平。分子机制显示，MEL通过激活Nrf2转录因子，使HO-1表达量提升68%，显著增强SOD、CAT等抗氧化酶活性。这种保护效应与MT2受体特异性结合有关，其结合能达-4.80849 kcal/mol。

炎症通路抑制
ACR引发NF-κB信号过度激活，促炎因子TNF-α、IL-1β分别增加3.1倍和2.7倍（p<0.001）。MEL20治疗组通过抑制p38 MAPK磷酸化，使COX-2和iNOS表达降低62%。值得注意的是，IL-10抗炎因子在MEL20+ACR组回升至正常水平，证实其免疫调节功能。

凋亡途径干预
免疫组化显示ACR组BAX阳性细胞增加5.8倍，伴随caspase-3活性升高3.2倍。MEL20+ACR组通过下调JNK信号，使肺泡上皮细胞凋亡率降低71%。双标免疫荧光证实，MEL可阻断caspase-3与JNK的共定位效应。

组织病理学证据
ACR组出现严重肺泡间隔增厚（+++）和支气管纤维化，而MEL20+ACR组仅表现轻度病变（+）。分子对接揭示MEL与MT2受体ASP184形成2.46?氢键，这种高亲和力相互作用可能是其保护效应的结构基础。

该研究首次阐明MEL通过多靶点协同作用缓解ACR肺毒性的机制：① 激活Nrf2/HO-1通路增强抗氧化防御；② 抑制NF-κB/p38 MAPK轴减轻炎症；③ 调控BAX/caspase-3级联抵抗凋亡。特别值得注意的是，20 mg/kg MEL的疗效显著优于10 mg/kg组（p<0.05），提示剂量依赖性保护效应。这些发现为开发基于MT受体调控的肺保护剂提供了新思路，对职业暴露人群和食品安全的防护具有重要应用价值。研究局限性在于未探讨长期ACR暴露的影响，未来需开展临床前转化研究验证其治疗潜力。