肠道菌群失调通过抑制FXR-FGF15信号通路加剧脓毒症肠屏障功能障碍的机制研究

为解决脓毒症中肠道菌群失调与肠屏障损伤的关联机制问题，上海东方医院团队开展了一项关于FXR-FGF15信号通路在脓毒症中的作用研究。通过构建Myd88△IEC基因敲除小鼠模型和粪菌移植实验，发现脓毒症菌群通过激活肠上皮Myd88抑制FXR-FGF15轴，导致胆汁酸代谢紊乱和肠屏障破坏。研究证实益生菌干预可逆转这一过程，为脓毒症治疗提供了新靶点。

　　

脓毒症作为危重症医学领域的重大挑战，其高死亡率与肠道"多器官功能障碍发动机"的角色密切相关。当感染引发全身炎症风暴时，肠道首当其冲——菌群生态崩溃、肠屏障千疮百孔、细菌毒素入血形成恶性循环。尤其令人困惑的是，约60%的脓毒症患者会出现胆汁淤积，这类患者死亡率显著升高，但背后的"肠-肝对话"机制始终蒙着神秘面纱。上海东方医院疼痛研究所团队在《Cell Communication and Signaling》发表的研究，犹如一把解开谜题的钥匙，揭示了肠道菌群通过Myd88/FXR信号轴调控脓毒症肠屏障功能的全新机制。

研究团队采用多组学技术联合作战：通过盲肠结扎穿孔(CLP)建立脓毒症小鼠模型模拟临床病理进程；利用肠上皮特异性Myd88敲除小鼠(Myd88^△IEC)进行基因功能验证；采用液相色谱-质谱联用技术(UPLC-MS/MS)检测胆汁酸谱；结合16S rRNA测序分析菌群变化；并通过粪菌移植(FMT)实验构建微生物群-宿主互作研究体系。

异常肝功能与FXR信号抑制相关
CLP术后24小时，小鼠肝脏出现典型胆汁淤积特征：总胆汁酸(TBA)和碱性磷酸酶(AKP)飙升2.5倍，伴随FXR和FGF15表达量腰斩。免疫组化显示，胆汁盐输出泵(BSEP)在肝细胞膜上的定位几乎消失，而胆汁酸合成限速酶CYP7A1却异常活跃。这种"合成增多、排泄受阻"的双重打击，首次将脓毒症胆汁淤积与FXR-FGF15轴失调直接挂钩。

肠屏障遭遇三重打击
在回肠战场，研究者观察到触目惊心的"三重防线崩溃"：Alcian蓝染色显示杯状细胞数量锐减40%，黏蛋白Muc2分泌近乎停滞；免疫荧光显示紧密连接蛋白ZO-1的连续性被炎症细胞撕得支离破碎；16S测序更揭露菌群生态灾难——乳酸杆菌(Lactobacillus)等有益菌被连根拔起，而拟杆菌(Bacteroides)等条件致病菌却疯狂扩张5.8倍。这种菌群结构巨变与肠屏障评分呈显著负相关。

FXR激动剂展现双刃剑效应
当研究者用INT-747(FXR特异性激动剂)干预脓毒症小鼠时，出现戏剧性逆转：肠上皮FXR表达恢复至正常水平75%，FGF15随之回升，使得7天生存率从30%跃升至60%。更有趣的是，这种保护作用竟通过"菌群重编程"实现——INT-747组小鼠肠道内乳酸杆菌占比回升至22.3%，而拟杆菌降至15.6%，提示FXR可能是菌群-宿主对话的中央调控器。

Myd88基因敲除打破恶性循环
肠上皮特异性敲除Myd88的小鼠展现出惊人抵抗力：CLP术后24小时，其回肠ZO-1蛋白保留量是对照组的3.2倍，CD45⁺炎症细胞浸润减少62%。机制研究发现，Myd88缺失使FXR表达不受抑制，进而维持FGF15的正常分泌，形成"FXR-FGF15-CYP7A1"负反馈环，将血清TBA水平控制在危险阈值之下。胆汁酸谱分析显示，敲除组毒性初级胆汁酸(如TCA)降低40%，而具有保护作用的次级胆汁酸(如DCA)增加2.1倍。

粪菌移植验证因果链条
当把脓毒症小鼠菌群移植给正常小鼠时，受体肠道迅速"染病"：Myd88表达暴涨4倍，FXR mRNA水平却暴跌80%。但若受体是Myd88^△IEC小鼠，这种破坏效应则大幅减弱，证实菌群确实通过激活肠上皮Myd88实施"分子破坏"。

益生菌组合作战方案
含15株菌的益生菌鸡尾酒疗法展现出黑马潜力：干预24小时即降低肠Myd88表达量58%，同步提升FXR活性2.3倍。这种"菌-基因-代谢物"三位一体的调控，使肠屏障完整性评分改善41%，为临床转化提供具操作性的干预窗口。

这项研究首次绘制出"菌群-Myd88-FXR-胆汁酸-肠屏障"的完整信号地图，破解了脓毒症胆汁淤积与肠损伤互为因果的恶性循环。特别值得注意的是，团队发现肠道Myd88对FXR的抑制作用具有组织特异性——肝细胞Myd88缺失并不能产生同等保护效应，这为开发精准靶向药物指明方向。未来研究可进一步探索：FXR激动剂与益生菌联用的协同效应，以及Myd88下游NF-κB等信号分子的精确调控机制。这些发现不仅为脓毒症治疗提供新的生物标志物，更开辟了通过调控"肠-肝轴"改善危重症预后的全新治疗策略。