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本综述聚焦细菌性脑膜炎致病菌突破血脑屏障（BBB）的机制，系统阐述肺炎链球菌、B 族链球菌等病原体通过跨细胞转运、细胞旁途径及特洛伊木马机制穿透屏障，解析细菌与宿主细胞互作及信号通路调控，为治疗提供新方向。
血脑屏障的结构与功能
血脑屏障是脑内血管周围的生理保护屏障，主要由脑毛细血管内皮细胞（BECs）及其紧密连接（TJs）、周细胞和星形胶质细胞组成，选择性调控物质交换，维持脑内稳态并抵御病原体入侵。紧密连接由闭合蛋白（Occludin）、克劳丁蛋白（Claudins）和连接黏附分子（JAMs）等构成，限制大分子经细胞旁扩散，而黏附连接（AJs）则通过钙黏蛋白维持细胞间黏附。
致病菌突破血脑屏障的经典途径
目前已知三种经典途径：
- 跨细胞途径：病原体通过受体介导的内吞作用穿透屏障，不破坏细胞间紧密连接。如肺炎链球菌利用转铁蛋白受体（TfR）介导的胞吞作用穿越内皮细胞。
- 细胞旁途径：病原体破坏紧密连接蛋白，增加血脑屏障通透性。例如 GBS 诱导转录抑制因子 Snail1 表达，下调 ZO-1、Claudin-5 和 Occludin，破坏屏障完整性。
- 特洛伊木马机制：病原体劫持感染的血细胞或吞噬细胞，通过血液循环迁移至中枢神经系统。如流感嗜血杆菌利用外膜囊泡（OMV）包裹脂多糖（LPS）模拟 “特洛伊木马” 穿越屏障。
主要致病菌的突破机制
革兰氏阳性菌
- 肺炎链球菌（S. pneumoniae）：表面蛋白 CbpA、NanA 等通过结合层粘连蛋白受体（LR）、血小板内皮黏附分子 - 1（PECAM-1）等促进黏附；溶血素（Ply）和 α- 甘油磷酸氧化酶（GlpO）诱导细胞凋亡和氧化损伤，破坏紧密连接；利用丙酮酸氧化酶（SpxB）抵抗酸性环境，通过 TfR 胞吞作用穿越屏障。
- B 族链球菌（GBS）：菌毛蛋白 PilA 结合胶原蛋白激活 FAK-Erk 通路，诱导炎症因子释放；β- 溶血素（β-h/c）引发细胞自噬；通过 S1P2-EGFR-cPLA2α-CysLts 信号网络调控肌动蛋白骨架，促进入侵。
- 猪链球菌（S. suis）：SsPepO 通过纤维连接蛋白（FN）和整合素增强黏附，Sly 溶血素通过 MMP-9 降解 Claudin-5，激活 NLRP3 炎症小体释放 IL-1β 等细胞因子，诱导血脑屏障通透性增加。
革兰氏阴性菌
- 脑膜炎奈瑟菌（N. meningitidis）：IV 型菌毛（TFP）结合 CD147 和 CEACAM-1 介导黏附，激活 Src 激酶重塑肌动蛋白骨架；MMP-8 降解 Occludin，破坏紧密连接。
- 脑膜炎相关大肠杆菌（Meningitis-associated E. coli）：IbeA 蛋白结合 Caspr1 激活黏着斑激酶（FAK）信号，诱导内吞；激活 SphK2-S1P-S1P2-EGFR 通路调控肌动蛋白重组；LncRSPH9-4 通过吸附 miR-17-5p 上调 MMP-3，降解细胞外基质。
其他重要致病菌
金黄色葡萄球菌通过释放 IL-1α、TNF-α 等炎症因子下调 Claudin-5 和 ZO-1；炭疽芽孢杆菌利用 InhA 和 BsIA 分解 ZO-1；马链球菌兽疫亚种通过分泌含 SzM 蛋白的细胞外囊泡诱导内皮细胞自噬死亡。
治疗策略与展望
当前研究基于细菌突破机制提出三类治疗方向：
- 阻断细菌黏附：开发靶向黏附因子的单域抗体，如针对奈瑟菌黏附素 A（NadA）的 VHH 抗体。
- 仿生递送系统：利用修饰后的细菌或其成分（如脑膜炎奈瑟菌 Opca 蛋白）构建纳米载体，跨越血脑屏障递送药物。
- 抗炎与屏障保护：抑制 α7 烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）或使用地塞米松减轻炎症反应，保护紧密连接蛋白。
尽管已有进展，但病原体突破血脑屏障的多样性机制及体内外模型差异仍需深入研究，未来需进一步解析细菌 - 宿主互作的分子网络，为细菌性脑膜炎的精准治疗提供理论基础。
