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本综述聚焦肥胖与心力衰竭（HF）关联，探讨 “肥胖悖论”。分析 GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RA）试验显示 intentional weight loss 对超重 / 肥胖 HF 患者有益，强调心外膜脂肪组织（EAT）在 HF 病理生理中的作用，呼吁用替代脂肪测量优化患者选择及开展机制研究。
肥胖和超重是心力衰竭（HF）的主要危险因素，可通过代谢、神经激素、血流动力学和炎症改变促进其发生。尽管超重 / 肥胖会增加患 HF 的风险，但其对患者预后的影响复杂。“肥胖悖论” 表明，较高的 BMI 可能与已确诊 HF 患者的生存率改善相关，但近期 GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RA）试验显示， intentional weight loss 对超重 / 肥胖 HF 患者的预后有积极影响。
这一矛盾的证据凸显了深入理解肥胖与 HF 预后之间机制的必要性。使用替代性和准确的病理性脂肪堆积测量方法更精确地表征肥胖表型，对于确定最可能从抗肥胖治疗中获益的个体至关重要。心外膜脂肪组织（EAT）通过炎症、代谢和机械效应直接影响心脏功能和结构，其在 HF 病理生理学中的作用得到了近期研究的强调。
GLP-1 RA 为治疗肥胖提供了新选择。尽管尚无 GLP-1 RA 单药治疗专门评估其对已确诊 HF 患者严重心血管结局影响的试验，但早期研究的事后分析显示，其对肥胖和 2 型糖尿病患者 HF 相关住院治疗（HHF）有显著但不一致的降低作用。不同 GLP-1 RA 在 HF 患者中的效果存在差异，如 semaglutide 对 HFpEF 和 HFrEF 患者均有益，而 liraglutide 和 exenatide 在 HFrEF 人群中可能有有害作用，这可能与试验纳入的患者人群不同有关。
EAT 位于心包脏层和心肌外表面之间，与其他内脏脂肪 depot 不同，它与心肌直接接触并共享微循环，这种解剖结构使其能与邻近心肌直接相互作用。在健康个体中，EAT 作为能量来源，通过分泌脂肪因子调节炎症和致动脉粥样硬化平衡，并具有类似棕色脂肪的特征保护心脏免受低温影响。但在代谢性疾病患者中，EAT 的积累和功能失调，会导致慢性脂肪组织缺氧，引发炎症，并可能直接压迫和浸润心肌，导致心包约束增强和电生理异常。
EAT 可通过经胸超声心动图、计算机断层扫描或心脏磁共振成像等方法无创量化。在代谢综合征、糖尿病、亚临床动脉粥样硬化和冠状动脉疾病患者中，EAT 厚度增加。在无 CVD 的患者中，EAT 厚度增加与 incident HFpEF 直接相关，但与 HFrEF 无关。在 HFpEF 患者中，EAT 厚度增加与炎症和心肌损伤标志物血清水平、双心室充盈压升高、心室 - 动脉耦合受损和运动耐量降低相关，并预测不良预后；而在 HFrEF 患者中，较厚的 EAT 可能与较低的 HF 相关并发症风险有关，可能与其作为代谢储备提供能量底物或分泌抗炎脂肪因子有关。
肥胖相关的慢性代谢应激会改变染色质对转录因子的可及性，从而上调或抑制脂肪组织稳态所需的基因，表观遗传机制在此过程中起重要作用。肥胖相关的染色质景观改变在体重减轻后仍可能持续，形成 “表观遗传记忆”，驱动表型改变。EAT 衍生的 microRNAs 可通过旁分泌作用影响心肌，如 miR-92a-3p 与心肌氧化应激降低相关，而 miR-1-3p 和 miR-133a-3p 与传导异常和促心律失常作用有关。GLP-1 RA 治疗可调节 EAT 中的 miRNA 景观，如 liraglutide 可调节 miR155 和 miR181a 水平。
综上所述，BMI 作为肥胖的替代指标存在局限性，心外膜脂肪组织（EAT）厚度和体积等替代性肥胖测量方法可更细致地理解病理性脂肪堆积对 HF 预后的影响。GLP-1 RA 在 HF 患者中显示出潜力，但仍有许多问题有待解决，如不同药物的类效应差异、与 SGLT2 抑制剂的联合使用时机等。深入研究 EAT 相关的表观遗传修饰可能为 HF 的治疗提供新靶点。
