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【编辑推荐】为探明阿尔茨海默病（AD）与动脉粥样硬化（AS）共病机制，研究人员通过生物信息学分析 AD 脑组织与 AS 斑块测序数据，发现 WIPF3 基因表达下调及炎症反应是共同病理基础，为两病防治提供新靶点，具重要临床转化价值。
随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）与动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）这两大老年高发疾病的关联性日益受到关注。AD 以 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的神经炎性斑块和 tau 蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结为特征，而 AS 则表现为血管壁粥样斑块的形成。临床数据显示，两者共享老龄化、高血压、糖尿病等风险因素，且 AS 患者的 AD 发病率显著升高，但二者共同的分子机制一直未被阐明。破解这一谜题不仅能揭示疾病互作的本质，更为开发双病同治的药物提供关键线索。
在这样的背景下，首都医科大学宣武医院、北京安贞医院等机构的研究团队开展了深入研究。他们的成果发表在《European Journal of Medical Research》上，通过多维度生物信息学分析，首次系统揭示了 AD 与 AS 在基因表达和炎症机制上的共性，为理解这对 “年龄相关疾病组合” 的协同演进提供了全新视角。
研究技术与方法
研究团队主要运用了以下技术手段：首先从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取 AD（GSE36980、GSE173955）和 AS（GSE43292、GSE1009275）的批量转录组数据，通过 limma 包筛选差异表达基因（DEGs）。随后利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建基因模块，结合机器学习算法（Lasso Cox 回归和随机森林分析）筛选核心基因。此外，通过单细胞 RNA 测序（GSE175814）分析 AD 患者脑组织免疫细胞组成，并运用免疫细胞浸润分析探讨炎症在两病中的作用。研究还通过细胞实验验证了关键基因的表达变化。
研究结果解析
差异表达基因与功能富集分析
在 AD 数据集中鉴定出 4149 个 DEGs（1164 上调，2985 下调），GO 分析显示其富集于突触传递调控、神经递质运输等过程，KEGG 通路涉及阿尔茨海默病相关通路。AS 数据集中 7597 个 DEGs（3456 上调，4141 下调）则与细胞黏附、免疫细胞活化及趋化因子信号通路密切相关。这表明 AD 与 AS 虽表观病理不同，但在分子层面存在潜在交集。
WGCNA 筛选关键基因模块
通过 WGCNA 分析，在 AD 中识别出与疾病正相关的 darkturquoise 模块（r=0.54）和负相关的 brown4 模块（r=-0.73），前者涉及免疫反应，后者与线粒体功能相关。AS 中鉴定出 black 模块（r=0.59）和 brown 模块（r=-0.52），分别与炎症调控和细胞黏附通路相关。模块基因的功能富集进一步提示免疫与血管功能异常是两病共同路径。
核心基因 WIPF3 的识别与验证
通过机器学习算法从 DEGs 与模块基因的交集中筛选出 WIPF3 作为关键共享基因。ROC 曲线显示，WIPF3 在 AD（AUC=0.900）和 AS（AUC=0.796）中均具高诊断效能，且在独立验证集（GSE173955、GSE100927）中得到验证。细胞实验表明，Aβ 处理可显著下调小鼠血管平滑肌细胞中 WIPF3 的表达，提示其可能通过 Aβ 介导的血管损伤参与两病进程。
炎症机制的跨疾病验证
免疫细胞浸润分析显示，AS 中 naive B 细胞、CD8+ T 细胞、单核细胞等浸润显著改变，而 AD 的单细胞分析揭示小胶质细胞和星形胶质细胞比例增加，表明 AS 的外周炎症与 AD 的神经炎症存在协同效应。这一发现印证了炎症作为两病共同土壤的重要性。
研究结论与意义
本研究通过多组学整合分析，明确了 WIPF3 基因表达下调和炎症反应是 AD 与 AS 的共享病理机制。WIPF3 作为肌动蛋白结合蛋白，其功能异常可能通过影响细胞骨架动态和免疫细胞活化，同时驱动神经退行性变和血管斑块形成。炎症机制的揭示则提示，靶向调控外周与中枢炎症网络可能成为双病干预的新策略。
该研究不仅为理解 AD 与 AS 的共病机制提供了 “基因 - 炎症” 双轴模型，更为开发跨疾病治疗药物奠定了基础。例如，通过上调 WIPF3 表达或抑制炎症通路，有望同时延缓神经退行性变和血管老化进程。未来研究可进一步探索 WIPF3 的分子互作网络及炎症通路的时空动态，为临床转化提供更精准的靶点。
