MENIN抑制剂在急性白血病治疗中的突破性进展：2024ASH年会最新临床数据解读

针对KMT2Ar/NPM1m急性白血病(AL)患者缺乏有效靶向治疗的难题，研究人员聚焦MENIN抑制剂(MENINis)单药及联合方案开展系列临床试验。2024ASH年会数据显示，revumenib、bleximenib等药物单药ORR达50%-64%，联合VA或"3+7"方案更使新诊断患者cCR提升至90%。该研究为高危AL患者提供了全新治疗选择，标志着表观遗传靶向治疗的重要突破。

　　

急性白血病(AL)的治疗一直是血液肿瘤领域的重大挑战，尤其是伴有KMT2A基因重排(KMT2Ar)或NPM1突变(NPM1m)的高危亚型，传统化疗效果有限且易复发。这类患者的白血病细胞异常高表达HOXA9/MEIS1转录调控网络，而近年研究发现MENIN蛋白正是维持该致癌程序的关键分子伴侣。这一发现催生了靶向MENIN-KMT2A蛋白互作界面的抑制剂(MENINis)开发，为40-50%的急性髓系白血病(AML)和5-15%的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者带来曙光。

中国医学科学院等机构的研究人员系统梳理了2024年美国血液学会(ASH)年会的最新临床数据，相关成果发表于《Experimental Hematology》。研究团队通过分析7项正在进行的临床试验（包括AUGMENT-101、KOMET-007等），评估了revumenib、bleximenib等MENINis单药及联合方案的疗效。关键技术涉及多中心队列研究设计、复合完全缓解率(cCR)评估标准、药物剂量优化策略，以及针对分化综合征(DS)和QTc间期延长等不良反应的监测方案。

MENINi作为单药治疗
AUGMENT-101研究显示，revumenib在97例复发/难治性KMT2Ar-AL患者中取得64%的总缓解率(ORR)，42%达到复合完全缓解(cCR)，中位缓解持续时间(mDoR)达6.4个月。值得注意的是，34%获得缓解的患者成功桥接了造血干细胞移植(HSCT)。新型药物bleximenib在90/100 mg BID剂量组展现出相似疗效，而中国研发的BN104在9例患者中ORR高达89%，提示非共价结合型MENINis可能具有独特优势。

MENINi联合治疗方案
在复发/难治性患者中，revumenib与去甲基化药物ASTX727、BCL-2抑制剂venetoclax组成的SAVE方案使ORR提升至88%，其中58%达到CR/CRh（完全缓解/伴部分血液学恢复的完全缓解）。而新诊断患者采用"3+7"方案（阿糖胞苷+蒽环类药物）联合ziftomenib时，NPM1m-AML患者的cCR率高达100%，KMT2Ar-AML也达到90%，显著优于历史对照数据。

安全性特征
所有MENINis均表现出良好耐受性，主要不良事件为可控的胃肠道反应和血细胞减少。需要特别关注的是分化综合征(DS)和QTc间期延长，发生率分别为10-20%和10%，通过预防性使用地塞米松和心电图监测可有效管理。

这项研究确立了MENINis在分子定义AL亚型中的治疗地位：对于KMT2Ar-AL，单药即可产生深度缓解；而对NPM1m-AL，与venetoclax或强化疗联用能显著增效。这些发现不仅改写了临床实践指南——2024年revumenib已获FDA批准上市，更揭示了表观遗传靶向药物与常规疗法协同作用的分子机制。未来研究需进一步优化给药策略，探索对HOXA9/MEIS1通路依赖型白血病的精准分型，并开发克服耐药的新一代抑制剂。