编辑推荐：
该综述聚焦乳腺癌免疫治疗，探讨 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂（ICIs）在三阴性乳腺癌（TNBC）中与化疗联用的疗效，及在其他亚型中的研究进展，还介绍双特异性抗体、CAR-T 细胞等新兴策略，分析生物标志物及未来方向。
乳腺癌免疫治疗的现状与新兴趋势
免疫治疗在转移性乳腺癌中的应用
- 三阴性乳腺癌（TNBC）
PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂（ICIs）在 TNBC 中研究最为深入。免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗（pembrolizumab）、阿替利珠单抗（atezolizumab）和特瑞普利单抗（toripalimab）在临床试验中显示出显著疗效，尤其是与化疗联合使用时。
- 单药治疗：早期试验显示，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗单药治疗经多线治疗的转移性 TNBC（mTNBC）有抗肿瘤活性，PD-L1 阳性患者响应率更高。但 III 期 KEYNOTE-119 研究显示，帕博利珠单抗单药在二线或三线治疗中未显著改善总生存期（OS），仅高 PD-L1 表达（CPS≥20）患者有生存获益。
- 联合化疗：多项 III 期试验证实 ICIs 联合化疗的显著优势。例如，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在 IMpassion130 试验中显著改善 PD-L1 阳性患者的无进展生存期（PFS）和 OS；帕博利珠单抗联合化疗在 KEYNOTE-355 试验中使 PD-L1+（CPS≥10）患者的 OS 和 PFS 显著延长；特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇在 TORCHLIGHT 试验中也显示出 PFS 和 OS 的改善。此外，节拍化疗联合 ICIs 在 NCT04389073 试验中表现出良好的疾病控制率（DCR）和 PFS。
- HR+/HER2 - 乳腺癌
该亚型通常 TILs 和 PD-L1 表达较低，但仍有部分患者对免疫治疗有响应。KEYNOTE-028 和 JAVELIN 试验显示单药 ICI 疗效有限，而联合治疗如帕博利珠单抗联合艾立布林在 KELLY 试验中有较好的抗肿瘤活性。CDK4/6 抑制剂与 ICI 的联合在 NCT02778685 等试验中显示出一定疗效，但因安全性问题部分试验提前终止。Sacituzumab govitecan（SG）联合帕博利珠单抗在 SACI-IO HR + 试验中对 PD-L1 + 患者有 PFS 和 OS 改善趋势。
- HER2 + 乳腺癌
临床前研究显示 HER2 靶向抗体与免疫刺激抗体有协同作用。PANACEA 试验显示帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗在 PD-L1 + 患者中疗效更佳；NRG BR004 试验因安全性问题提前终止；KATE2 试验中阿替利珠单抗联合 T-DM1 在 PD-L1 + 亚组有 PFS 改善；T-DXd 联合纳武利尤单抗在 NCT03523572 试验中显示出抗肿瘤活性。
免疫治疗在早期乳腺癌中的应用
- 早期 TNBC
- 新辅助治疗：帕博利珠单抗在 KEYNOTE-173、I-SPY2 和 KEYNOTE-522 试验中联合化疗显著提高病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS），且疗效与 PD-L1 状态无关。阿替利珠单抗在 NeoTRIP、IMpassion031 和 GeparDouze 试验中结果不一，部分试验显示 PD-L1 阳性患者 pCR 率更高。卡瑞利珠单抗等其他 ICIs 也显示出良好的 pCR 率。
- 辅助治疗：IMpassion030 试验显示阿替利珠单抗辅助治疗未显著改善 iDFS 和 OS；A-BRAVE 试验中 avelumab 辅助治疗虽未改善 DFS，但显著提高 OS；SWOG S1418 等试验正在评估 ICI 在辅助治疗中的作用。
- 早期 HR+/HER2 - 乳腺癌
I-SPY2 试验中帕博利珠单抗联合化疗使 HR+/HER2 - 患者 pCR 率从 13% 提高至 30%；KEYNOTE-756 和 CheckMate 7FL 试验显示 ICI 联合治疗在高 PD-L1 表达和 ER 低表达患者中 pCR 率显著提高；FINEST 试验探索了化疗敏感人群的免疫联合治疗策略。
- 早期 HER2 + 乳腺癌
Neo-PATH 试验中阿替利珠单抗联合 HP 和多西他赛的 pCR 率为 61%，HR - 和 PD-L1 + 亚组更高；IMpassion050 试验未显示阿替利珠单抗联合治疗的 pCR 获益；Keyriched-1 试验中帕博利珠单抗联合双抗 HER2 治疗的 pCR 率为 46%。
预测免疫治疗响应的生物标志物
- PD-L1 表达：PD-L1 CPS≥10 是 FDA 批准的帕博利珠单抗用于 mTNBC 一线治疗的生物标志物，但在早期疾病中其预测价值尚不明确。不同检测方法（如 22C3、SP142）的阳性阈值和一致性存在差异。
- 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：高 TILs 与 TNBC 和 HER2 + 乳腺癌的良好预后相关，且与 ICI 疗效正相关。CD8+ T 细胞密度也被视为预测标志物。
- 微卫星不稳定性（MSI）/ 错配修复缺陷（dMMR）：MSI-H/dMMR 肿瘤对 ICI 敏感，但在乳腺癌中发生率低（约 1% TNBC），检测标准需统一。
- 肿瘤突变负荷（TMB）：TMB-H 与 ICI 疗效的关系存在矛盾，部分研究显示其与 PFS 延长相关，但其他研究未证实，且缺乏统一的乳腺癌 cutoff 值。
新兴联合策略与未来方向
- 抗体 - 药物偶联物（ADCs）：ADCs 如 T-DXd、SG、Dato-DXd 与 ICI 联合在临床前和临床试验中显示出协同效应。BEGONIA、MORPHEUS-pan BC 等试验显示联合治疗的高响应率和 PFS 获益，且与 PD-L1 表达无关。
- PARP 抑制剂：PARP 抑制剂通过诱导免疫原性细胞死亡和上调 PD-L1 增强 ICI 疗效。MEDIOLA、TOPACIO/KEYNOTE-162 等试验显示联合治疗在 BRCA 突变患者中的活性。
- 抗血管生成药物：贝伐珠单抗、安罗替尼等与 ICI 联合在 NEWBEAT、FUTURE-C-Plus 等试验中显示出良好疗效，尤其在免疫调节型 TNBC 中。
- 双特异性抗体（BsAbs）：如 KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗）联合化疗在 mTNBC 中 ORR 达 44%，其他 BsAbs 如 PRS-343、bintrafusp alfa 也在研究中。
- 局部治疗与免疫治疗联合：放疗、冷冻消融、微波消融等通过诱导免疫原性细胞死亡增强 ICI 疗效，相关试验如 Neo-CheckRay、NCT04805736 显示联合治疗的安全性和免疫激活作用。
- 人工智能（AI）的应用：AI 在数字病理、影像组学和多组学分析中用于预测 ICI 疗效和患者分层。例如，AI 辅助 PD-L1 评分提高病理学家一致性，放射组学模型预测 MBC 患者对 ICI 的响应。
结论
免疫治疗在乳腺癌，尤其是 TNBC 中已取得显著进展，ICIs 联合化疗成为高风险早期 TNBC 和 PD-L1+ mTNBC 的标准治疗。新兴策略如 ADCs 与 ICI 联合展现出广阔前景，但仍需解决生物标志物标准化、毒性管理等问题。AI 驱动的精准免疫治疗有望进一步优化患者选择和疗效预测，推动乳腺癌免疫治疗进入新阶段。
