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糖尿病视网膜病变（DR）早期 detection 困难，易致视力丧失。本研究通过 HPLC - HRMS 分析 CTRL、DIA、NPDR、PDR 患者玻璃体液代谢组，发现 Lys、Pro、Arg 等氨基酸及 Carnitine 随病情进展升高，且药物渗透反映血 - 视网膜屏障功能异常，为 DR 诊疗提供新方向。
糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，如同潜伏在眼底的 “视力杀手”，正悄然威胁着全球数亿糖尿病患者的视觉健康。据世界卫生组织数据，DR 是劳动年龄人群失明的主要原因之一，其早期症状隐匿，多数患者在视力明显下降时已进展至中晚期，错失最佳干预时机。当前，临床缺乏精准反映 DR 发生发展的分子标志物，传统眼底检查虽能发现结构改变，但难以捕捉代谢层面的早期异常。因此，深入挖掘 DR 进展中的代谢特征，寻找敏感的生物标志物，成为突破早期诊断瓶颈、实现个体化治疗的关键科学问题。
为攻克这一难题，挪威奥斯陆大学医院（Oslo University Hospital）与奥斯陆大学（University of Oslo）等机构的研究人员开展了一项富有创新性的研究。他们聚焦玻璃体液这一直接反映眼内微环境的重要生物流体，通过高分辨率代谢组学技术，系统解析不同 DR 阶段（无糖尿病对照组 CTRL、糖尿病无视网膜病变组 DIA、非增殖性 DR 组 NPDR、增殖性 DR 组 PDR）的代谢谱差异，旨在揭示 DR 进展的分子轨迹。该研究成果发表在《International Journal of Retina and Vitreous》，为 DR 的早期预警与精准治疗打开了新的视野。
研究团队采用的核心技术包括：
- 样本采集：收集 23 例接受治疗性玻璃体切割术（pars plana vitrectomy, PPV）患者的玻璃体液，涵盖 CTRL（6 例）、DIA（5 例）、NPDR（5 例）、PDR（7 例）四组，样本采集于手术开始前，避免灌注液稀释，确保代谢物真实性。
- 代谢组学分析：运用高效液相色谱 - 高分辨质谱（high - performance liquid chromatography coupled with high - resolution mass spectrometry, HPLC - HRMS）技术，结合非靶向代谢组学策略，检测玻璃体液中数千种小分子代谢物，并通过主成分分析（principal component analysis, PCA）、火山图、差异倍数分析等统计学方法筛选关键差异代谢物。
研究结果
1. 代谢谱差异揭示 DR 进展的分子分层
PCA 分析显示，四组样本呈现显著的代谢聚类特征：DIA 组与 DR 组（NPDR、PDR）明显分离，提示糖尿病本身已引发代谢改变；NPDR 与 PDR 组亦存在显著差异，表明随 DR 从非增殖期向增殖期进展，代谢紊乱进一步加剧。火山图显示，与 CTRL 相比，DIA、NPDR、PDR 组分别有 82、125、156 个差异代谢物（fold change > 2 且 p < 0.05），其中多种氨基酸与脂质代谢物呈现阶梯式变化。
2. 关键氨基酸与 DR 严重程度正相关
赖氨酸（Lysine）、脯氨酸（Proline）、精氨酸（Arginine）水平从 DIA 到 NPDR、PDR 阶段逐渐升高，尤以 PDR 组最为显著（p < 0.01）。赖氨酸作为组蛋白修饰的关键原料，其升高与氧化应激标志物 Nε - 羧甲基赖氨酸（CML）的生成密切相关，提示其在 DR 血管损伤与纤维化中起重要作用；脯氨酸参与胶原蛋白合成，其浓度升高与 DR 患者视网膜纤维化及血管增殖直接相关；精氨酸代谢异常则可能通过调控一氧化氮（NO）通路影响血管功能。
3. 肉碱（Carnitine）作为脂质代谢核心标志物的阶段特异性升高
肉碱在 PDR 组较 DIA 组显著升高（p < 0.05），其作为脂肪酸线粒体 β - 氧化的关键载体，水平升高反映 DR 晚期脂质代谢失调与能量代谢紊乱。酰基肉碱谱分析显示，长链酰基肉碱在 PDR 组富集，提示线粒体功能障碍可能是 DR 进展的重要驱动因素，这与增殖性病变中视网膜细胞对能量需求增加密切相关。
4. 药物渗透特征反映血 - 视网膜屏障（BRB）功能异常
研究意外发现，系统用药二甲双胍（Metformin）在所有糖尿病组（DIA、NPDR、PDR）玻璃体液中均可检测到，而对照组未检出；局部用药托吡卡胺（Tropicamide）在 NPDR、PDR 组浓度显著高于 CTRL 与 DIA 组。这一现象表明，DR 患者血 - 视网膜屏障通透性增加，不仅导致循环药物异常蓄积，也可能加速代谢废物堆积与炎症因子扩散，进一步印证 BRB 破坏在 DR 病理中的核心地位。
研究结论与意义
本研究首次系统比较了 CTRL、DIA、NPDR、PDR 四组玻璃体液代谢组，发现赖氨酸、脯氨酸、精氨酸及肉碱可作为 DR 进展的阶段特异性生物标志物。这些代谢物不仅揭示了 DR 发生发展中氨基酸代谢、脂质代谢与氧化应激的交互作用，也为临床提供了潜在的检测靶点 —— 通过监测玻璃体液或外周血中相关代谢物水平，有望实现 DR 的早期分层与风险预测。
值得关注的是，药物渗透特征为 DR 病理机制提供了新视角：血 - 视网膜屏障功能异常可能是代谢紊乱与药物分布异常的共同基础，这为开发靶向屏障修复的治疗策略提供了理论依据。此外，二甲双胍在眼内的分布及其潜在视网膜保护作用（如抑制 VEGF 通路、改善线粒体功能），提示其可能成为 DR 防治的多面手，相关机制值得深入探索。
尽管研究存在样本量较小、对照组为眼病患者（非健康人群）等局限性，但其建立的代谢组学研究范式为 DR 领域开辟了新方向。未来，结合纵向队列与多组学（如基因组、蛋白质组）整合分析，有望进一步阐明代谢网络与遗传背景的交互作用，推动 DR 精准医学从实验室走向临床。
