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为探究宫颈不同部位同步发生腺癌与鳞癌的罕见现象，研究人员对 HPV18 阳性的 IA1 期宫颈癌患者展开研究。发现 HPV18 相关腺癌与鳞癌共存于宫颈不同位点，提示 HPV18 在双癌发生中可能起关键作用，为解析宫颈肿瘤异质性提供新视角。
宫颈癌作为全球女性高发恶性肿瘤，2020 年全球新发病例约 60.4 万，死亡 34.2 万，且 85% 的死亡发生在发展中国家，其中撒哈拉以南非洲死亡率最高。约 84% 的宫颈癌由高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染引起，以 16 和 18 型为主。HPV 通过其致癌 E 蛋白诱导正常上皮细胞癌变。宫颈鳞癌（SCC）和腺癌（ADC）是主要病理类型，混合类型较为罕见，而同一患者宫颈不同部位同时出现 HPV 相关鳞癌和腺癌的情况更是极为少见。在此背景下，明确此类罕见病例的发病机制，对于丰富宫颈癌病理类型认知、指导临床精准诊疗具有重要意义。
为探索宫颈不同部位同步发生 HPV 相关腺癌与鳞癌的现象及机制，澳门科技大学中医药学院与珠海市中西医结合医院的研究人员开展了相关研究。他们对一例 54 岁 HPV18 阳性的 IA1 期宫颈癌患者进行了详细的临床病理分析及基因检测，相关研究成果发表在《BMC Infectious Diseases》。
研究主要采用了以下关键技术方法：通过宫颈液基细胞学检测（LCT）发现意义不明确的非典型鳞状细胞（ASCUS），借助阴道镜引导活检确定肿瘤部位及病理类型，利用全腹磁共振成像（MRI）、泌尿系统 CT 尿路造影（CTU）等影像学检查评估肿瘤分期及转移情况，对手术切除的子宫标本进行病理组织学及免疫组化分析，运用靶向测序技术（HapOnco StarPanel NGS Assay）对肿瘤样本及外周血白细胞进行基因检测，以明确基因突变情况及肿瘤基因组特征。
病例特征与诊断
患者因常规体检发现 HPV18 阳性及 ASCUS 就诊，阴道镜引导活检显示宫颈多个位点（3、6、9、12 点及宫颈管诊刮术 ECC）存在中分化鳞癌，临床诊断为 IA1 期。术前影像学检查未发现淋巴结肿大及其他异常，肿瘤标志物鳞状细胞癌抗原（SCC）等均在正常范围。手术切除的子宫标本肉眼未见明显病变，但术后病理显示，宫颈 11-12 点为 HPV 相关鳞癌，1 点及 3-4 点为 HPV 相关腺癌，两者浸润深度均较浅，且无子宫 junction、浆膜、宫颈基质及其他组织器官受累，切缘及淋巴血管等亦未见癌侵犯。
基因检测结果
基因检测发现 3 个体细胞突变，与靶向治疗相关的 NRAS 基因激活突变（p.Q61K，突变率 3.06%）和 EP300 基因突变（突变率 6.26%），与免疫治疗相关的 KEAP1 基因突变（突变率 4.46%）。PD-L1 表达极低（TPS<1%，CPS<1），微卫星稳定性（MSS），肿瘤突变负荷（TMB）为 0.66 Muts/Mb，人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ 类和 Ⅱ 类均为杂合型，病毒检测确认 HPV18 阳性，且未检测到同源重组修复（HRR）相关基因突变及家族癌症遗传风险。
讨论与机制分析
该病例中宫颈不同部位同时出现 HPV18 相关鳞癌和腺癌，提示 HPV18 可能在双癌发生中起关键作用。宫颈转化区是 HPV 感染的高危部位，其上皮干细胞具有多向分化潜能，HPV 感染可能导致干细胞异常增殖分化，形成不同病理类型肿瘤。EP300 基因作为组蛋白乙酰转移酶，其突变可能通过增强下游致癌通路（如 FOSL2 信号）促进 HPV18 阳性癌细胞增殖；NRAS 基因突变可能通过调节细胞增殖、凋亡和侵袭潜能参与肿瘤恶性转化；KEAP1 基因低表达与氧化应激反应相关，但其与宫颈癌的具体关联尚不明确。尽管因经费限制未能进行克隆关系分析，但该病例为 HPV 相关宫颈癌的组织学异质性提供了新证据。
研究结论表明，HPV18 感染可能是宫颈不同部位同时发生鳞癌和腺癌的重要诱因，EP300、NRAS 等基因突变可能参与了肿瘤的发生发展。该病例丰富了 HPV 相关宫颈癌的病理类型谱，为解析肿瘤异质性及潜在治疗靶点提供了宝贵临床资料。未来需进一步开展分子水平研究，深入探讨 HPV 驱动宫颈肿瘤组织学多样性的机制，为宫颈癌的精准诊疗及靶向治疗提供更坚实的理论基础。
