免疫细胞与膝骨关节炎的因果关联：孟德尔随机化研究揭示B细胞和Treg细胞的关键作用

本研究针对膝骨关节炎(OA)的炎症机制，通过孟德尔随机化(MR)分析揭示了731种免疫细胞与OA的因果关联。研究人员发现23种免疫细胞表型（如BAFF-R+ IgD+CD38-未转换记忆B细胞和CD25+ B细胞）对OA具有保护或促病效应，其中B细胞和调节性T细胞(Treg)的作用尤为突出。该研究为OA的免疫治疗提供了新靶点，发表于《BMC Musculoskeletal Disorders》。

　　

膝骨关节炎(OA)是全球3亿患者的“沉默杀手”，传统观点认为它是单纯的关节退化疾病，但近年研究发现慢性炎症才是推动软骨破坏的“隐形推手”。尽管已知IL-6、TNF-α等细胞因子参与其中，但免疫细胞如何直接导致OA发生仍是未解之谜。华中科技大学同济医学院附属同济医院的高成浩、蒲鸿旭团队独辟蹊径，利用孟德尔随机化(MR)这一“基因工具”，首次系统揭示了免疫细胞与OA的因果链条，相关成果发表在《BMC Musculoskeletal Disorders》上。

研究团队采用两大关键技术：一是基于欧洲人群的公开GWAS（全基因组关联研究）数据，包括英国生物银行(UK Biobank)的24,955例OA患者数据和SardiNIA项目的3,757人免疫细胞数据；二是运用多方法验证的MR分析框架，通过逆方差加权(IVW)、加权中位数等五种算法，确保结果稳健性。

结果部分
The causal effect of knee OA on immune cells
OA仅对一种免疫细胞产生因果影响：激活型Treg细胞表面CD4表达量显著升高(OR=1.553)，提示OA可能通过诱导Treg分化加剧炎症。

Exploration of the causal effect of immune cells on knee OA

1. B细胞：BAFF-R在IgD⁺CD38^-未转换记忆B细胞中显示保护效应(OR=0.984)，而CD25⁺记忆B细胞(如IgD⁺CD24⁺亚群)则增加OA风险(OR=1.017)。
2. Treg与T细胞：常规Treg促进OA(OR=1.029)，但成熟期EM CD4⁺ T细胞具有保护作用(OR=0.984)。
3. 髓系细胞：促炎单核细胞CD14⁺CD16⁺显著增加OA风险(OR=1.037)。
4. TBNK群体：HLA-DR在T/B/NK细胞的表达普遍保护关节，而γδ T细胞(TCRγδ⁺)通过未知机制加剧OA(OR=1.029)。

讨论与意义
该研究突破性地发现：1) B细胞亚群的双向调控作用，特别是BAFF-R（B细胞活化因子受体）的保护效应与临床前研究矛盾，提示需细分B细胞功能亚群；2) Treg的“双刃剑”特性，其抗炎表型可能被OA微环境重编程为促炎状态；3) HLA-DR⁺免疫细胞的普遍保护效应，为靶向抗原提呈通路提供新思路。

局限性在于数据仅来自欧洲人群，且MR反映的是终身效应。但这项研究首次构建了免疫细胞-OA的因果网络，不仅解释了为何针对单一免疫细胞的疗法常失败（如BAFF抑制剂临床试验），更指出未来需开发针对CD25⁺ B细胞、HLA-DR通路的多靶点联合治疗方案。团队特别强调，临床转化需结合亚洲人群队列验证，并探索TCRγδ⁺ T细胞的具体破坏机制。