综述：脓毒症相关急性肾损伤中DNA甲基化的分子机制与临床意义：叙述性综述

（推荐语）本综述系统阐释了DNA甲基化（DNA methylation）在脓毒症相关急性肾损伤（S-AKI）中的核心作用：通过调控免疫细胞（如TNF-αhypo/IL-10hyper甲基化）、肾小管上皮细胞（凋亡基因Bcl-2家族异常甲基化）及血管内皮细胞（NOS甲基化失衡）的表观遗传重编程，驱动炎症风暴、线粒体功能障碍和微循环衰竭。文章创新性提出甲基化特征可作为早期生物标志物，并探讨DNMT抑制剂联合组蛋白修饰疗法的转化潜力，为这一高死亡率疾病提供精准干预新思路。

　　

DNA甲基化：脓毒症肾损伤的隐形调控者

分子机制的双面性
DNA甲基化（5-methylcytosine）通过DNMT1维持遗传稳定性，而DNMT3a/3b介导应激响应性甲基化重塑。在脓毒症中，这种双重特性形成矛盾：巨噬细胞TNF-α启动子低甲基化（hypomethylation）促进炎症因子释放，而抗炎基因IL-10高甲基化（hypermethylation）导致免疫抑制，通过TLR/NF-κB通路放大"细胞因子风暴"。肾小管上皮细胞中，能量代谢基因（如Cxcl10）的异常甲基化通过抑制线粒体生物能量供应，加速细胞凋亡和屏障破坏。

细胞特异性表观灾难

• 免疫细胞：单核细胞PD-1甲基化状态与免疫麻痹直接相关，甲基组学分析显示其与IL-6/IL-10水平显著关联。
• 血管内皮：STAT3-JUNB轴通过甲基化调控血管活性基因（如内皮素），诱发微血栓形成和NO合成障碍，驱动肾缺血。
• 肾小管：LPS通过DNMT1/miR-130a/ZEB1通路诱导紧密连接蛋白甲基化沉默，导致蛋白质渗漏。

动态生物标志物与治疗困境
研究证实，循环游离DNA中肾脏特异性甲基化标记（如Ifngr2羟甲基化降低）可实时反映损伤程度。然而，DNMT抑制剂（如5-aza-2'-deoxycytidine）面临双向调控挑战——在抑制促炎基因同时可能意外激活致癌基因。动物模型中，联用HDAC抑制剂可协同恢复抗炎基因表达，但个体间甲基化异质性要求多组学（甲基组+转录组）分层策略。

未来突破方向
单细胞甲基组测绘技术将揭示肾细胞亚群的特异性表观特征，而CRISPR介导的靶向甲基化编辑有望解决DNMT抑制剂的脱靶效应。作者强调需开发非侵入性动态监测工具，以捕捉脓毒症进程中甲基化"时间窗口"，为个体化表观治疗提供导航。