叶酸代谢相关基因特征揭示肺腺癌预后及治疗策略的潜在价值

为解决肺腺癌(LUAD)预后评估难题，研究人员通过整合TCGA和GEO数据库，聚焦叶酸代谢相关基因(FAMGs)构建预后模型。研究筛选出9个关键基因(ANLN、PLK1等)，证实其与细胞周期、免疫微环境及药物敏感性显著相关，为LUAD个体化治疗提供新靶点。该模型AUC值>0.6，能有效预测患者生存，发表于《BMC Pulmonary Medicine》，为代谢干预策略奠定理论基础。

　　

肺腺癌(LUAD)作为非小细胞肺癌的主要亚型，占病例60%以上，其高死亡率与复杂发病机制仍是临床重大挑战。尽管免疫治疗取得进展，患者5年生存率仍不理想。近年研究发现，叶酸代谢异常通过干扰DNA合成与甲基化参与肿瘤发生，但FAMGs在LUAD中的具体作用机制尚不明确。这促使研究人员探索FAMGs的预后价值及其潜在治疗意义。

山西医科大学团队通过整合TCGA-LUAD和GSE31210数据集，采用多组学分析策略。关键技术包括：1) 基于KEGG和文献筛选15个FAMGs；2) 共识聚类划分患者亚型；3) Limma包鉴定差异表达基因(DEGs)；4) Cox回归构建风险评分模型；5) CIBERSORT评估免疫浸润；6) GDSC数据库预测药物敏感性。

研究结果：
不同叶酸代谢分子亚型
通过共识聚类将513例患者分为Cluster1/2，生存分析显示Cluster2预后更优(P<0.05)，提示FAMGs表达模式与生存相关。

关键基因筛选与功能
鉴定77个核心DEGs，富集分析显示其显著参与染色体凝聚(CC)、核分裂(BP)等过程，KEGG通路集中于细胞周期和衰老。

预后模型构建
9基因标志物(ANLN、PLK1、DLGAP5、PRC1、CYP4B1、MKI67、KIF23、BIRC5、TK1)的风险模型AUC达0.6以上，验证队列中高风险组死亡风险增加2.1倍(P<0.001)。CYP4B1是唯一低表达的保护性基因。

临床关联与独立性验证
风险评分与年龄、TNM分期显著相关(P<0.01)，多因素Cox证明其独立于传统临床指标(HR=1.8)。列线图校准曲线显示3年生存预测误差<5%。

免疫微环境特征
高风险组CD4⁺记忆T细胞、M1巨噬细胞浸润减少，但PD-L1表达升高(P<0.05)。TIDE评分提示低风险组更可能受益于免疫检查点抑制剂。

治疗策略启示
药物敏感性分析揭示68种药物(如拓扑异构酶抑制剂)在风险组间IC₅₀差异显著，为精准用药提供依据。

结论与意义：
该研究首次系统阐明FAMGs通过调控细胞周期和免疫逃逸影响LUAD进展。ANLN等基因的致癌作用与叶酸代谢紊乱导致的DNA修复缺陷相吻合，而CYP4B1的抑癌功能可能源于其肺组织特异性代谢保护。模型将传统TNM分期与分子特征结合，较既往代谢模型更具临床操作性。值得注意的是，高风险组虽预后差但PD-L1高表达，提示免疫治疗可能逆转不良结局，这与Wang等报道的TMB-PD-L1悖论现象形成互补。局限性在于缺乏体外实验验证机制，未来需通过类器官模型探讨叶酸补充对9基因表达的调控作用。

这项发表于《BMC Pulmonary Medicine》的研究为LUAD提供了新型代谢分型工具，其价值在于：1) 将营养代谢理论与精准医疗衔接；2) 发现CYP4B1等可药化靶点；3) 指导免疫治疗优势人群筛选。课题组计划进一步开展多中心前瞻性研究，验证模型在辅助化疗决策中的应用效能。