背侧迷走复合体Adcyap1+神经元介导司美格鲁肽能量平衡调控机制：肥胖治疗新靶点

这篇研究揭示了GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）通过激活背侧迷走复合体（DVC）中表达垂体腺苷酸环化酶激活肽（Adcyap1+）的神经元，特异性促进脂肪消耗而非瘦体重减少，并解析了其通过AP GLP-1R→NTS Adcyap1+神经元→下游饱食相关通路的分子机制，为开发减重疗效更优、副作用更低的抗肥胖药物提供了新方向。

　　

靶向司美格鲁肽响应性DVC神经元的TRAP2技术验证
研究团队利用TRAP2转基因小鼠模型，通过化学遗传学手段标记并激活被司美格鲁肽诱导的背侧迷走复合体（DVC）神经元。实验显示，单次注射司美格鲁肽（60 μg/kg）可显著增加DVC中包括最后区（AP）、孤束核（NTS）和迷走神经背核（DMV）的c-Fos表达。通过Cre依赖性AAV载体在DVC区域表达hM3DGq和mCherry，证实这些神经元被重新激活时能精准复现司美格鲁肽对摄食抑制、体重减轻和呼吸交换比（RER）降低的效应，且其轴突投射至多个与能量调控相关的脑区。

化学遗传激活模拟司美格鲁肽的全脑激活模式
全脑c-Fos图谱分析揭示，司美格鲁肽通过DVC神经元广泛激活包括下丘脑室旁核（PVH）、背内侧下丘脑（DMH）和外侧臂旁核（PBel）等结构。值得注意的是，DVC神经元激活未能完全复现司美格鲁肽对穹窿下器官（SFO）和终板血管器（OVLT）的作用，提示这些区域可能通过非DVC依赖途径响应药物。

代谢调控与摄食行为的解耦机制
在禁食状态下，司美格鲁肽仍能诱导酮体（β-羟基丁酸）水平升高和能量消耗（EE）降低，表明其代谢效应独立于摄食抑制。体成分分析显示，急性处理导致脂肪和瘦体重同步减少，而慢性治疗中AP/NTS Adcyap1⁺神经元特异性促进脂肪流失（28% vs 7%瘦体重减少）。

Adcyap1⁺神经元的核心作用机制
原位杂交证实57%的司美格鲁肽激活NTS神经元表达Adcyap1 mRNA，其中仅5%共表达GLP-1R，提示其主要通过AP GLP-1R⁺神经元间接激活。特异性消融Adcyap1⁺神经元使司美格鲁肽的摄食抑制效应减弱70%，但对条件性味觉厌恶（CTA）影响轻微，证实该群体主要介导代谢调控而非恶心反应。

临床转化潜力与未解问题
研究首次明确DVC中Adcyap1⁺神经元亚群作为司美格鲁肽作用的关键效应器，其下游通路的精细调控（如PVH→HPA轴激活）可能解释药物引起的皮质酮升高。遗留问题包括：40%未鉴定的NTS响应神经元身份、GDF15-GFRAL通路与Adcyap1⁺神经元的交互作用，以及如何靶向该通路优化现有疗法。这些发现为开发保留减重效果但减少恶心副作用的下一代抗肥胖药物提供了理论框架。