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该综述聚焦衰老细胞代谢重编程机制，发现衰老诱导的长链非编码 RNA（sin-lncRNA）通过结合三羧酸循环（TCA）酶 DLST，维持其线粒体定位，防止 DLST 核转位导致的氧化磷酸化（OXPHOS）基因转录改变及线粒体功能受损。在卵巢癌细胞中，sin-lncRNA 可被顺铂诱导表达，其缺失增强细胞对顺铂的敏感性，为衰老相关疾病及癌症治疗提供新方向。
细胞衰老（cellular senescence）是一种由多种应激诱导的永久生长停滞状态，尽管衰老细胞增殖能力下降，但其代谢活动依然活跃以维持衰老程序。代谢重编程作为衰老的重要特征，其调控机制尚未完全明确。长链非编码 RNA（long noncoding RNA, lncRNA）作为基因表达的关键调控因子，在衰老过程中的作用逐渐受到关注。
衰老特异性 lncRNA——sin-lncRNA 的发现与调控
通过分析致癌基因诱导衰老（oncogene-induced senescence, OIS）模型的 RNA 测序数据，研究人员发现一个名为 senescence-induced lncRNA（sin-lncRNA）的新型 lncRNA。该 lncRNA 位于染色体 20，是 RIPOR3 基因的反义内含子 RNA，缺乏蛋白质编码潜力，在衰老细胞中显著上调，其表达水平与衰老标志物如 CDKN2A、IL6 等呈正相关。进一步研究表明，sin-lncRNA 的转录由转录因子 C/EBPβ 调控，C/EBPβ 在衰老后期通过结合 sin-lncRNA 启动子区域激活其表达，提示 sin-lncRNA 可能在衰老的晚期阶段发挥关键作用。
sin-lncRNA 缺失对衰老表型的影响
敲低 sin-lncRNA 后，衰老细胞的增殖抑制进一步增强，β- 半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞比例增加，p53 信号通路激活，但凋亡水平未发生显著变化，表明 sin-lncRNA 缺失可强化衰老表型。通过 RNA 测序和基因集富集分析（GSEA）发现，sin-lncRNA 缺失导致氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）相关基因表达下调，胆固醇稳态和脂肪酸代谢通路异常。线粒体功能分析显示，sin-lncRNA 缺失细胞的氧气消耗率（OCR）降低，细胞外酸化率（ECAR）升高，提示线粒体功能受损和有氧糖酵解增强。此外，细胞内活性氧（ROS）水平显著升高，而抗氧化剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）可逆转 sin-lncRNA 缺失引起的衰老表型强化，表明氧化应激在其中起重要作用。
sin-lncRNA 与 DLST 的相互作用及机制
通过 RNA 下拉实验和质谱分析，发现 sin-lncRNA 与三羧酸循环（TCA cycle）关键酶二氢硫辛酸琥珀酰转移酶（DLST）相互作用。DLST 是 α- 酮戊二酸脱氢酶复合体（KGDH complex）的 E2 亚基，主要定位于线粒体，参与能量代谢。细胞分馏实验表明，sin-lncRNA 缺失导致 DLST 从线粒体转位至细胞核，而过表达野生型 DLST 可模拟 sin-lncRNA 缺失的表型，核定位缺陷的 DLST 突变体则无此作用。进一步研究发现，DLST 核转位可通过琥珀酰化组蛋白 H3K79 调控代谢基因转录，sin-lncRNA 缺失增强了 H3K79 琥珀酰化水平，影响相关基因表达，揭示了 lncRNA 通过调控代谢酶亚细胞定位介导转录重编程的新机制。
sin-lncRNA 在癌症治疗中的意义
在顺铂诱导的卵巢癌 COV362 细胞衰老模型中，sin-lncRNA 表达显著上调，其敲低可降低 OXPHOS 基因表达，抑制线粒体功能，增强细胞对顺铂的敏感性。代谢组学分析显示，sin-lncRNA 缺失影响谷氨酰胺衍生代谢物的代谢流，但通过激活 GABA 分流途径部分补偿 TCA 循环功能。这些结果表明，sin-lncRNA 在维持衰老癌细胞的代谢稳态中起重要作用，其缺失可通过代谢重编程增强化疗敏感性，为克服肿瘤治疗耐药提供了新靶点。
总结与展望
该研究揭示了 sin-lncRNA 通过调控 DLST 亚细胞定位维持线粒体功能和代谢平衡的分子机制，阐明了 lncRNA 在衰老代谢重编程中的关键作用。sin-lncRNA 作为衰老特异性 lncRNA，不仅为衰老机制研究提供了新视角，也为癌症治疗中靶向衰老细胞代谢提供了潜在策略。未来研究可进一步探索 sin-lncRNA 与其他代谢酶的相互作用网络，及其在不同衰老模型和疾病中的普遍适用性，为开发基于 lncRNA 的治疗方法奠定基础。
