(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮通过神经可塑性改善治疗抵抗性抑郁模型海马功能的体内研究

本研究针对治疗抵抗性抑郁症(TRD)的突触可塑性缺陷问题，通过体内外实验证实(2R,6R)-HNK（氯胺酮活性代谢物）能选择性增强CA3-CA1通路突触传递，恢复长时程增强(LTP)并改善空间记忆。该发现为开发无NMDAR抑制副作用的新型抗抑郁药提供了关键机制依据。

　　

抑郁症是全球致残率最高的精神疾病之一，约30%患者对传统抗抑郁药无反应，被称为治疗抵抗性抑郁症(TRD)。氯胺酮虽能快速起效但存在成瘾和分离性副作用，其代谢物(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮((2R,6R)-HNK)展现出相似的抗抑郁潜力却无这些缺点。然而，(2R,6R)-HNK如何通过调节神经可塑性改善认知功能的机制尚不明确。

美国马里兰大学医学院的研究团队在《Cell Reports》发表研究，利用Wistar Kyoto(WKY)大鼠（TRD模型）结合多色纤维光度术和电生理技术，首次揭示了(2R,6R)-HNK通过增强CA3-CA1突触传递恢复海马功能的神经可塑性机制。研究发现：(1)体外10μM (2R,6R)-HNK通过增加谷氨酸释放概率（配对脉冲抑制达60.88%），使场兴奋性突触后电位(fEPSP)斜率提升112.4%；(2)体内给药3小时后，突触输入-输出曲线强度增强44%，完全逆转WKY大鼠的LTP缺陷；(3)多色纤维光度术显示，(2R,6R)-HNK特异性增强空间探索时CA1树突活性（RCaMP信号增加2.12倍），改善空间新颖性识别（辨别指数从0.1升至0.4），但对物体识别无影响；(4)行为训练后的LTP诱导被部分阻断，提示(2R,6R)-HNK通过赫布可塑性机制饱和突触效能。

关键技术包括：(1)WKY大鼠TRD模型构建；(2)离体脑片场电位记录；(3)双病毒载体（AAV9-CaMKII-GCaMP6s标记CA3，AAV9-Syn-jRCaMP1b标记CA1）结合多色纤维光度术实时监测神经元活动；(4)新颖物体位置识别(NOLR)行为范式。

研究结果部分：

1. (2R,6R)-HNK促进谷氨酸释放并恢复突触传递
   离体实验显示，(2R,6R)-HNK使fEPSP斜率与配对脉冲变化显著相关(R²=0.47)，且该效应依赖cAMP-PKA信号通路。

2. (2R,6R)-HNK逆转CA1活动缺陷和空间记忆障碍
   在NOLR任务中，给药组WKY大鼠探索新位置时间增加3倍（vs. 对照组），CA1在空间新颖性探索时的钙信号增幅达214%，与正常Wistar大鼠无差异。

3. 体内突触可塑性改变抑制后续LTP表达
   行为训练后，(2R,6R)-HNK处理组的LTP幅度降至117%（vs. 未训练组的144%），输入-输出曲线在10-20μA刺激强度下仍保持优势。

结论与意义：
该研究首次在自由活动动物中证实，(2R,6R)-HNK通过突触特异性机制增强CA3-CA1通路功能，其神经可塑性作用遵循赫布法则（同步激活的突触效能增强）。这种快速(<3小时)、NMDAR非依赖性的AMPAR上调，为开发新一代抗抑郁药提供了明确靶点。目前(2R,6R)-HNK已进入II期临床试验（NCT06511908），本研究为其改善TRD患者认知缺陷的临床应用奠定了理论基础。