转录因子级联激活通过特定和发育增强子促进肝脏再生

这篇研究通过整合染色质可及性（ATAC-seq）和转录组数据，揭示了小鼠部分肝切除（PHx）后早期再生过程中关键调控机制。研究发现肝脏再生依赖于两类增强子：再生特异性增强子和重新激活的发育增强子，它们分别受AP-1/ATF3和NRF2等转录因子（TF）级联调控，协同驱动从脂代谢向增殖程序的转变，为再生医学提供了全基因组尺度的调控图谱。

　　

肝脏再生响应性调控元件的发现

研究团队通过分析小鼠部分肝切除后6、24和48小时的染色质可及性（ATAC-seq）和转录组（RNA-seq）数据，鉴定出17,000多个差异可及区域。这些再生响应性调控元件（RREs）分为三类：新生（de novo）增强子、可及性增加的增强子以及可及性降低的元件。值得注意的是，90%以上的RREs位于远端调控区，且65%与活性增强子标记H3K27ac共定位，表明它们主要作为增强子发挥作用。

从代谢到增殖的染色质开关

通过活性-接触（ABC）模型预测的增强子-基因互作网络显示，脂代谢相关基因（如胆汁酸合成通路基因）的调控元件可及性降低，而增殖相关基因（如细胞周期调控因子）的增强子活性显著增加。荧光素酶报告实验证实，候选增强子在血清刺激后活性提升3-5倍，验证了其在增殖条件中的功能。

转录因子激活级联

足迹分析揭示了时间特异性的TF调控模式：早期（6小时）以AP-1（FOS/JUN）和ATF3为主导，中期（24小时）出现NRF2和XBP1，后期（48小时）则以FOXM1和SMAD3为特征。免疫组化显示ATF3在再生早期特异性定位于肝细胞核，而单细胞数据证实NRF2在增殖期肝细胞中高表达。这些TF形成级联网络，如NRF2与FOXM1在48小时协同调控等靶基因。

发育增强子的再生重编程

比较胚胎发育数据发现，45%的再生特异性增强子与发育晚期（E16.5-P0）增强子重叠，这类"再利用"增强子主要调控细胞连接和糖代谢基因；而55%为再生独有增强子，富含YY1结合位点，可能通过抑制脂代谢基因（如）辅助再生。这种双轨制调控解释了为何再生既重现发育特征又具有独特机制。

再生医学的潜在应用

该研究构建的基因调控网络（GRN）包含AP-1→ATF3→NRF2等关键通路，为增强子工程提供了新靶点。例如，携带NRF2结合位点的增强子可用于时空特异性表达促再生因子，而抑制YY1调控的沉默元件可能解除代谢抑制。这些发现为肝衰竭治疗和器官再生策略奠定了表观遗传学基础。