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本综述聚焦一项 Ⅱ 期研究，评估 benmelstobart（抗 PD-L1 抗体）联合安罗替尼及化疗用于 HER2 阴性晚期胃 / 胃食管交界（G/GEJ）腺癌的疗效与安全性。结果显示 ORR 达 75%，中位 OS 为 18.2 个月，且疗效与 PD-L1 表达无关，PBIC 分析或可预测预后，为该类患者提供新一线治疗选择。
研究背景与目的
胃癌及胃食管交界腺癌（G/GEJ）是全球常见且致死率高的恶性肿瘤，多数患者确诊时已为晚期，预后较差。尽管 PD-1 抑制剂联合化疗已成为 HER2 阴性晚期 G/GEJ 癌的标准一线治疗，但其在 PD-L1 联合阳性评分（CPS）<5 的患者中生存获益有限。因此，探索新的治疗方案以提高患者长期生存至关重要。抗血管生成药物与免疫化疗联合可能是一种有前景的策略，安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成，且与化疗或免疫检查点抑制剂联合在多种实体瘤中显示出潜力。benmelstobart（TQB2450）是一种人源化 IgG1 抗 PD-L1 抗体，其 Fc 结构域修饰可减少 FcγR 结合，安全性较好。本研究旨在评估 benmelstobart 联合安罗替尼及化疗作为一线治疗 HER2 阴性晚期 G/GEJ 癌的疗效与安全性，并探索外周血免疫细胞（PBIC）及 PD-L1 表达的预测价值。
研究方法
这是一项多中心、单臂、开放标签的 Ⅱ 期研究，纳入 25 例 HER2 阴性、不可切除的局部晚期或转移性 G/GEJ 癌患者。患者接受 benmelstobart（200 mg，静脉输注，第 1 天）、安罗替尼（10 mg，口服，第 1-14 天）联合化疗（奥沙利铂 130 mg/m2 静脉输注，第 1 天；卡培他滨 1000 mg/m2 口服，每日两次，第 1-14 天），每 3 周为 1 周期，共 6 周期，之后序贯 benmelstobart（1000 mg，静脉输注，第 1 天）和安罗替尼（10 mg，口服，第 1-14 天）维持治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点为客观缓解率（ORR，RECIST v1.1 标准），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。探索性终点为 PD-L1 表达和 PBIC 与抗肿瘤活性的关联。
研究结果
患者特征
2021 年 5 月至 2022 年 6 月共纳入 25 例患者，中位年龄 59 岁，84% 为男性，80% ECOG 评分 1 分，72% 原发肿瘤位于胃，所有患者均有转移，常见转移部位为淋巴结（60%）和肝（40%）。20 例患者可评估 PD-L1 状态，其中 50% CPS≥1，40% CPS≥5，25% CPS≥10。
疗效分析
在全分析集（FAS）中，ORR 为 72%（95% CI：50.6%-87.9%），DCR 为 96%。在符合方案集（PPS）中，24 例患者可评估疗效，ORR 达 75%（18/24），DCR 为 100%，所有患者靶病灶均较基线缩小。中位 DoR 为 10.9 个月（95% CI：9.7-12.1 个月）。中位随访 15.8 个月，中位 PFS 为 10.3 个月（95% CI：5.2-12.8 个月），中位 OS 为 18.2 个月（95% CI：13.3-22.0 个月），1 年和 18 个月 OS 率分别为 68% 和 52%。亚组分析显示，各亚组（包括年龄、性别、PD-L1 CPS、转移部位等）的 ORR 一致。
PD-L1 表达与疗效的关系
PD-L1 表达水平与 PFS 和 OS 无显著相关性。CPS≥1 和 < 1 患者的中位 PFS 分别为 10.4 个月和 8.9 个月，中位 OS 分别为 17.1 个月和 19.1 个月；CPS≥5 和≥10 患者的中位 PFS 分别为 8.2 个月和 5.1 个月，中位 OS 分别为 17.1 个月和 15.7 个月。
外周血免疫细胞（PBIC）分析
根据 PFS 将患者分为长期缓解组（LTR，PFS>12 个月）和短期缓解组（STR，PFS≤12 个月）。基线时，LTR 组的淋巴细胞、T 细胞和 CD3?CD8? T 细胞绝对计数显著高于 STR 组（p=0.022、0.042、0.02）。应答者（R 组）的淋巴细胞、T 细胞和 CD3?CD8? T 细胞数量高于无应答者（NR 组），但无统计学意义。治疗前后，LTR 和 STR 组的 PBIC 谱无显著差异。
生物标志物分析
对 12 例患者治疗前的血液样本进行转录组分析，发现部分应答（PR）患者中 CD177（log2FC=5.84）上调，LAIR2（log2FC=-2.17）下调。基因集富集分析显示，PR 组中 G2M 检查点通路（NES=1.73，FDR=0.056）、E2F 靶点通路（NES=1.55，FDR=0.056）和炎症反应通路（NES=1.51，FDR=0.077）富集，而干扰素 -α 反应通路负富集（NES=-1.56，FDR=0.056）。免疫细胞组成分析显示，PR 患者中 CD8? T 细胞水平有升高趋势。
安全性
所有 25 例患者均纳入安全性分析，96% 发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），常见的有恶心（68%）、血小板减少（64%）、贫血（64%）、淋巴细胞减少（48%）等。3 级及以上 TRAEs 发生率为 28%，包括淋巴细胞减少（8%）、白细胞减少（4%）、中性粒细胞减少（12%）和胃肠道出血（8%），无 5 级 TRAEs。6 例患者因 TRAEs 减少化疗剂量，1 例因 COVID-19 死亡，与治疗无关。
讨论
本研究显示，benmelstobart 联合安罗替尼及化疗在 HER2 阴性晚期 G/GEJ 癌中显示出良好的疗效和安全性，ORR 达 75%，中位 OS 为 18.2 个月，且疗效与 PD-L1 表达无关。与既往 PD-1 抑制剂联合化疗的关键研究相比，本研究在 PD-L1 阳性患者比例较低的情况下取得了更优的生存结果，可能与 benmelstobart 作为抗 PD-L1 抗体的独特作用机制有关。抗 PD-L1 抗体与 PD-L1 结合诱导的构象变化较小，可能具有更高的亲和力，且其 Fc 结构域修饰降低了免疫相关毒性。
PBIC 分析显示，基线淋巴细胞、T 细胞和 CD3?CD8? T 细胞计数较高与长期缓解相关，提示这些免疫细胞可能作为预测疗效的生物标志物。转录组分析发现的 CD177 和 LAIR2 等分子标志物及相关通路，为进一步探索免疫治疗应答机制提供了方向。
尽管本研究存在样本量小、单臂设计等局限性，但其结果为 HER2 阴性晚期 G/GEJ 癌提供了一种有潜力的一线治疗新选择，尤其是在 PD-L1 表达不明确或阴性的患者中。未来需要更大规模的随机对照试验进一步验证该方案的疗效和安全性，并深入研究生物标志物以指导个体化治疗。
结论
benmelstobart 联合安罗替尼及化疗在 HER2 阴性晚期 G/GEJ 癌中展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性，为该类患者提供了新的治疗选择，且不受 PD-L1 表达状态的限制。PBIC 谱和血液转录组标志物可能为预测治疗反应和预后提供线索，值得进一步研究。
