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为明确黑色素瘤 GWAS 位点的功能变异及靶基因，研究人员利用定制的 GWAS 区域聚焦捕获 - HiC 技术，在人原代黑素细胞中绘制染色质互作图谱，整合多组学数据 prioritized 候选基因，发现 MDM4、CBL、SOX4 等潜在风险基因，为解析黑色素瘤遗传机制提供新视角。
我们在人类黑素细胞中利用定制的、聚焦全基因组关联研究（GWAS）区域的捕获 - 高通量染色体构象捕获（capture-HiC）技术，绘制黑色素瘤风险相关可信因果变异与蛋白编码基因启动子之间的物理关联。随后整合多种数据类型对候选基因进行优先级排序，为 MDM4、CBL 和 SOX4 作为潜在黑色素瘤风险基因提供了证据。
全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出 54 个位点的 68 个独立信号与黑色素瘤风险相关。对于大多数位点，特定功能变异及其各自的靶基因仍有待确定。捕获 - HiC 通过全面绘制染色质互作，将精细定位的风险变异与候选靶基因联系起来。我们在人类原代黑素细胞中进行了聚焦黑色素瘤 GWAS 区域的捕获 - HiC 实验，以鉴定精细定位的风险变异与潜在因果黑色素瘤易感基因之间的物理相互作用。总体而言，仅染色质互作数据就为 68 个黑色素瘤风险信号中的 61 个提名了潜在因果基因，鉴定出许多先前研究未报道的候选基因。我们进一步将这些数据与表观基因组（染色质状态、可及性）、基因表达（表达数量性状位点 [eQTL]/ 转录组范围关联研究 [TWAS]）、DNA 甲基化（甲基化数量性状位点 [meQTL]/ 甲基化组范围关联研究 [MWAS]）和从黑色素瘤相关细胞类型生成的大规模平行报告基因分析（MPRA）数据整合，以优先考虑潜在顺式（cis）调控变异及其各自的候选基因靶点。从这些位点的精细定位变异集合中，我们在 42 个风险信号中鉴定出 140 个优先可信因果变异，这些变异与 195 个候选基因相关。此外，我们开发了一种整合评分系统，整合黑素细胞和黑色素瘤数据集，以促进候选基因的优先级排序。值得注意的是，在几个 GWAS 风险信号中，我们观察到与远距离候选靶基因的长距离染色质连接（500 kb 至 > 1 Mb）。我们使用 CRISPR 抑制验证了若干此类顺式（cis）调控相互作用，为已知癌症驱动基因 MDM4 和 CBL 以及 SRY-box 转录因子 SOX4 作为可能的黑色素瘤风险基因提供了证据。
