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该研究在 4 个家族中发现双等位基因 POPDC2 变异可致常染色体隐性综合征，表现为窦房结功能障碍、房室（AV）传导阻滞和肥厚型心肌病（HCM）。机制上，变异影响 POPDC2 与 cAMP 结合及 TREK-1 钾通道电流。人群数据显示杂合子通常无临床症状，为相关疾病遗传诊断提供新方向。
POPDC2 基因变异与心脏综合征的关联研究
研究背景与目的
心脏传导系统的正常功能对维持心脏节律至关重要。遗传性心脏传导缺陷（CCDs）可由多种基因变异引起，其中罕见的双等位基因变异在部分患者中尚未明确。本研究聚焦于 Popeye 结构域蛋白 2（POPDC2）基因，探索其双等位变异在心脏疾病中的作用及机制。
研究方法与对象
研究纳入 4 个具有窦房结功能障碍、房室传导阻滞和（或）肥厚型心肌病（HCM）表型的家族，通过全外显子测序鉴定遗传变异。利用同源建模、体外电生理实验、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）及人群遗传学数据，分析变异对 POPDC2 功能的影响及其与疾病的关联。
关键发现：变异鉴定与表型特征
在 4 个家族的 6 名患者中发现 POPDC2 双等位变异，包括错义变异（如 p.Arg263His、p.Arg263Cys）、框内缺失（p.Gln172_Tyr176delinsHis）和截短变异（p.Trp188Ter、p.Leu37Serfs*20）。患者临床表现多样，均存在房室传导异常，4 例伴窦房结疾病，2 例诊断为 HCM，部分患者需植入起搏器或除颤器。肌肉活检显示 POPDC1 和 POPDC2 蛋白表达显著降低，但无典型肌营养不良组织学改变。
功能机制研究
同源建模显示，变异影响 POPDC2 的 cAMP 结合口袋结构，预测导致 cAMP 结合能力下降。体外电生理实验表明，与野生型（WT）POPDC2 相比，变异型 POPDC2 无法增强 TWIK 相关钾通道 1（TREK-1，KCNK2 编码）的电流密度，提示其功能丧失（LOF）。单细胞测序显示，POPDC1 与 POPDC2 在人类心脏的房室结、房室结起搏细胞和房室束细胞中共表达，窦房结细胞主要表达 POPDC2，这与患者的传导系统表型一致。
人群遗传学与临床意义
在超百万人群的生物样本库分析中，未发现杂合子携带者与心脏疾病表型的显著关联，提示杂合变异通常不致病，无需临床随访。遗传负荷分析显示，罕见 LOF 变异与心动过缓存在统计学关联，但临床意义尚需进一步验证。
结论与展望
本研究证实双等位 POPDC2 变异可导致常染色体隐性心脏综合征，机制与 cAMP 结合缺陷和 TREK-1 电流调控异常相关。研究为不明原因的窦房结功能障碍、房室传导阻滞及 HCM 提供了新的遗传诊断靶点，并强调了 POPDC2 在心脏传导系统中的关键作用。未来需进一步明确杂合子的长期临床影响及 POPDC2 在心肌肥厚中的具体机制。
