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该研究聚焦人多能干细胞（hPSCs），发现其虽易因有丝分裂错误产生非整倍体，但在嵌合群体中，通过 MYC 和 p53 介导的细胞竞争可清除适应性较差的非整倍体细胞以维持基因组稳定性，为再生医学应用及胚胎发育研究提供新视角。
研究背景与目的
人多能干细胞（hPSCs）包括胚胎干细胞（hESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs），在再生医学中具有广阔应用前景，但其在体外培养时易发生非整倍体（染色体数目或结构异常），然而却能维持长期的基因组稳定性，其机制尚不明确。本研究旨在探究 hPSCs 中基因组完整性维持的机制，以及非整倍体细胞在嵌合群体中的命运。
hPSCs 对非整倍体的耐受性
与体细胞不同，hPSCs 具有内在能力在非整倍体基因组下存活和增殖。研究人员通过药物（reversine）抑制 MPS1 激酶，增加 hPSCs 的染色体错分离，诱导产生随机非整倍体群体。结果发现，尽管有丝分裂错误率升高，但 hPSCs 未触发 p53 依赖的细胞自主停滞或凋亡，且多能性转录因子（如 OCT4、SOX2、NANOG）和 MYC 的表达水平保持不变，表明 hPSCs 在未分化状态下对非整倍体具有独特的耐受性。
嵌合群体中的细胞竞争现象
在 diploid-aneuploid 嵌合群体中，细胞竞争成为清除非整倍体的关键机制。研究分析了具有不同非整倍体核型的 hESC 系（如 Mos17 和 Ts12），发现早期传代时非整倍体细胞比例下降，而长期传代后部分非整倍体细胞可重新占据优势，符合细胞竞争的特征（“loser” 和 “winner” 细胞状态转换）。进一步通过混合实验证实，急性诱导的随机非整倍体 hPSCs 在与二倍体细胞共培养时会被逐渐清除，且这一过程与具体染色体异常无关。
MYC 和 p53 介导的竞争机制
相对 MYC 和 p53 水平是决定 hPSCs 竞争能力的关键因素。在嵌合邻域中，MYC 相对水平较高、p53 相对水平较低的细胞成为 “winner”，反之则为 “loser” 并被清除。例如，早期传代的 Mos17 细胞中，非整倍体细胞的 MYC 相对水平低于二倍体邻居，p53 相对水平更高，导致其被淘汰；而晚期传代或培养适应后的非整倍体细胞，MYC 和 p53 的相对丰度切换，使其获得竞争优势。此外，p53 的作用独立于其下游靶点 p21，且与细胞分化状态无关，主要通过细胞间的非自主竞争发挥作用。
对胚胎发育和再生医学的启示
研究发现，人着床前胚胎中也存在高频率的有丝分裂错误和非整倍体，但通过类似的 MYC 和 p53 驱动的细胞竞争机制，可清除异常细胞，促进二倍体胚胎的形成。这解释了为何尽管存在高非整倍体率，胚胎仍能发育为正常个体。对于再生医学而言，该研究提示在 hPSCs 应用中需关注细胞竞争对基因组稳定性的维持作用，同时警惕长期培养中可能出现的非整倍体克隆优势，避免潜在风险。
结论
本研究揭示了 hPSCs 通过 MYC 和 p53 介导的细胞竞争机制清除非整倍体细胞，维持基因组稳定性的新机制。这一发现不仅深化了对早期胚胎发育中基因组完整性维持的理解，也为 hPSCs 在再生医学中的安全应用提供了理论依据，提示在细胞治疗中需监控非整倍体克隆的动态变化，确保细胞产品的基因组正常。
