综述：神经干细胞疗法如何促进脑卒中后的脑修复

这篇综述深入探讨了神经干细胞（NSCs）和神经祖细胞（NPCs）在缺血性脑卒中后修复中的多重机制，包括旁分泌效应（如促血管生成因子VEGF、抗炎因子TSG-6）和直接细胞替代（如GABA能神经元整合）。文章强调，尽管间充质干细胞（MSCs）临床试验安全性良好，但疗效不一致，而NSCs/NPCs因其双重修复潜力更具前景。未来需优化移植时间窗（如延迟7天移植可提高存活率）、递送方式（如血管化类器官）及免疫调控策略，以推动临床转化。

　　

引言

缺血性脑卒中因大脑自我修复能力有限，导致全球每年超1370万患者面临长期功能障碍。当前唯一获批的再灌注疗法（如rtPA）受限于狭窄时间窗，而干细胞疗法（尤其是NSCs/NPCs）通过多机制修复成为突破方向。尽管30项临床试验验证了安全性，但疗效争议凸显机制解析的紧迫性——究竟是旁分泌因子主导的“旁观者效应”，还是功能性神经元替代？

当前细胞治疗临床格局

间充质干细胞（MSCs）因易获取（骨髓、脂肪等来源）占据临床试验主流（如MASTERS、TREASURE试验），但疗效信号微弱。最新TREASURE 2/3期试验（n=206）显示，静脉注射骨髓多能成体祖细胞虽安全，却未改善神经功能。瓶颈在于：

1. 模型差异：年轻动物模型无法模拟老年卒中患者的复杂病理；
2. 递送挑战：静脉注射细胞脑部归巢率低，而颅内注射创伤大；
3. 时间窗口：移植过早（<7天）可能干扰内源性修复，过晚（>3月）错过血管重塑关键期。

相比之下，NSCs/NPCs（如PISCES试验）通过立体定位移植展现功能改善潜力，其神经谱系特异性可避免非目标分化，但长期整合效率仍需优化。

神经干细胞/祖细胞的修复机制

旁分泌效应：早期修复的驱动力

• 血管重塑：NPCs移植后上调VEGF和Ang-1/-2，促进缺血区血管增生（实验显示移植组血管密度增加2.5倍）；
• 免疫调节：下调促炎因子（TNF-α、IL-6），同时NPCs来源的外泌体（EVs）通过抑制NF-κB通路保护血脑屏障完整性（ZO-1降解减少60%）；
• 神经保护：分泌BDNF和IGFBP2，挽救濒死神经元并激活内源性神经发生（BrdU⁺细胞数增加3倍）。

细胞替代：晚期功能重建

移植的iPSC-NPCs在6个月内分化为GABA能神经元，通过突触素（neurexin）和SLIT通路与宿主形成功能性连接。光遗传学激活移植神经元可恢复运动功能，但行为改善早于成熟神经元出现（提示旁分泌主导早期恢复）。

前沿技术：类器官移植

人源脑类器官移植在光血栓模型中重建感觉运动环路，其3D结构提供更接近自然的微环境。但血管化不足导致核心坏死，目前通过工程化血管网络（如CXCR4过表达）提升存活率。

未来方向

1. 精准递送：机器人辅助注射或趋化因子修饰（如CXCR1过表达）增强靶向性；
2. 时序策略：急性期侧重旁分泌（如EVs递送BDNF），慢性期聚焦细胞替代；
3. 免疫兼容：基因编辑（如HLA敲除）降低排斥反应。

该领域正从“细胞移植”迈向“机制驱动疗法”，解码NSCs/NPCs时空作用规律将为多种神经系统疾病提供范式。