PD-1/PD-L1信号轴在假体周围感染中过度破骨作用的关键机制及靶向治疗潜力

假体周围感染（PJI）是关节置换术后导致假体失败的主要原因，但其骨代谢异常机制尚不明确。本研究通过分析65例患者样本，首次揭示PD-1/PD-L1信号通过增强破骨细胞（osteoclast）分化与功能驱动PJI相关骨丢失，而PD-1抑制剂nivolumab可逆转这一过程。该发现为PJI术后骨修复提供了新型免疫调节策略，发表于《Communications Biology》。

　　

假体周围感染（Periprosthetic joint infection, PJI）是关节置换术后最棘手的并发症之一，即使成功清除感染，仍有大量患者因假体无菌性松动需要二次手术。传统观点认为术后骨量应自然恢复，但临床数据却显示PJI患者的骨微结构持续受损，这背后隐藏着怎样的机制？来自Charité大学医院的研究团队将目光投向了免疫检查点分子PD-1/PD-L1——这个在癌症免疫治疗中大放异彩的信号通路，可能在骨免疫调控中扮演着关键角色。

研究人员收集了65例患者样本（20例骨关节炎对照、21例PJI取出术、24例PJI再植入术），通过μCT扫描发现PJI患者的骨小梁厚度减少34.1%（p<0.001），骨体积分数（BV/TV）降低41.7%（p=0.001）。组织学检测显示PJI患者的破骨细胞数量（Oc.N/BS）激增3倍（p=0.001），且伴随PD-1⁺单核细胞在外周血中占比高达96.8%（p<0.001）。这些现象提示PD-1/PD-L1信号可能与异常骨吸收密切相关。

为验证这一假设，团队运用多组学技术展开深度解析：流式细胞术检测细胞表面标志物，RT-qPCR分析破骨相关基因（NFATC1、CTSK、ACP5），RNA测序揭示PD-L1刺激后183个差异表达基因（DEGs），其中155个基因上调。关键发现是：重组PD-L1可使破骨细胞表面积增加72.2%（p<0.001），而抗癌药物nivolumab（PD-1抑制剂）能完全逆转此效应。更有价值的是，PD-1阻断在显著抑制骨吸收的同时，并不影响单核细胞的吞噬功能——这一特性对兼顾抗感染与骨保护至关重要。

技术方法上，研究整合了临床样本分析（外周血、骨髓、骨组织）、μCT三维重建、流式细胞分选（CD14⁺单核细胞）、体外破骨诱导培养（M-CSF+RANKL）、骨片吸收实验、以及RNA测序与IPA通路分析。

研究结果部分揭示多个重要发现：
uCT Analysis of Bone Specimens
PJI患者的骨微结构呈现特征性改变，取出术时骨小梁分离度降至对照组的79.8%（p=0.020），但再植入时仍未完全恢复，提示感染造成的骨损伤具有持续性。

Osteoclast and Macrophage Prevalence
TRAP染色显示PJI组破骨细胞表面覆盖度（Oc.S/BS）达对照组的3.3倍（p<0.001），而CD68⁺巨噬细胞仅在骨髓中增加，表明破骨激活具有组织特异性。

PD-1/PD-L1 in Monocytes
可溶性PD-L1（sPD-L1）在PJI血浆中升高4.7倍（p=0.001），但sPD-1无变化，提示PD-L1可能通过膜结合形式直接作用于破骨前体细胞。

Effect of PD-L1 and PD-1 neutralization
PD-L1使破骨细胞标志物NFATC1表达上调1.66倍（p=0.002），而nivolumab将其降至基线水平（p=0.999 vs对照）。骨片吸收实验显示PD-L1组吸收面积达23.5%（vs对照8.86%，p=0.001），联合nivolumab后降至15.0%（p=0.106）。

RNA Sequencing and Pathway Analysis
IPA分析锁定"类风湿关节炎中破骨细胞作用"和"IL-12信号"为关键通路（Z-score>2），这些通路与"骨密度"负相关（p<0.001），为临床表型提供了分子解释。

讨论部分强调，该研究首次在人类PJI中证实PD-1/PD-L1是病理性破骨活化的"加速器"。与传统抗骨吸收药物（如双膦酸盐）不同，nivolumab通过免疫调节实现骨保护，且不会增加感染风险——这对需要兼顾抗菌与骨修复的PJI患者尤为重要。值得注意的是，PD-1抑制的效果在PJI环境中比骨关节炎对照组更显著（p<0.01），暗示感染可能通过表观遗传重编程增强了单核细胞对PD-1信号的敏感性。

这项发表于《Communications Biology》的研究为PJI治疗开辟了新思路：将癌症免疫治疗武器"老药新用"，可能解决关节置换领域的重大临床难题。未来研究需在动物模型中验证局部给药的可行性，并探索PD-1抑制剂与抗生素的协同效应。随着骨免疫学研究的深入，免疫检查点调控网络有望成为骨代谢疾病治疗的"黄金靶点"。