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为明确复合淋巴瘤是否具共同起源，研究人员对 4 例经典霍奇金淋巴瘤（HL）与成熟 B 细胞淋巴瘤、2 例 B/T 细胞肿瘤行全外显子测序（WES）。发现 3 例 B 细胞淋巴瘤源于共同生发中心（GC）B 细胞，存在共享突变，另 3 例无共享突变，提示克隆关系及胚系变异在淋巴瘤发生中具重要意义。
在淋巴瘤的神秘世界里，当两种组织学不同的淋巴瘤在患者体内同时或先后出现时，它们究竟是 “各自为政” 的独立个体，还是 “一母同胞” 的亲密伙伴？这一问题如同一团迷雾，困扰着医学界。复合淋巴瘤作为一种罕见病症，其起源机制的探究不仅关乎基础科学的突破，更直接影响临床诊疗策略的制定。以往研究虽通过免疫球蛋白（IG）基因重排等技术揭示部分霍奇金淋巴瘤（HL）与 B 细胞淋巴瘤存在克隆关联，但对于更复杂的遗传背景和多步骤转化过程仍知之甚少。尤其是 B/T 细胞复合肿瘤的起源、胚系变异的潜在作用等关键科学问题，始终缺乏系统性的基因组层面解析。
为驱散这团迷雾，德国杜伊斯堡 - 埃森大学（University of Duisburg-Essen）的研究团队开展了一项具有里程碑意义的研究。他们聚焦于 6 例复合淋巴瘤 / 白血病病例，包括 4 例由经典 HL 与其他成熟 B 细胞淋巴瘤组成的复合肿瘤，以及 2 例 B 细胞与 T 细胞肿瘤并存的病例，通过全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES）、IGHV 基因分析、拷贝数变异（CNV）检测等多维度技术，深入剖析其克隆关系、体细胞突变特征及胚系变异的影响。这项成果发表在血液学领域顶级期刊《Leukemia》上，为复合淋巴瘤的起源与发病机制提供了全新的认知框架。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 全外显子测序（WES）：对 6 例复合肿瘤的显微切割肿瘤细胞及非肿瘤细胞（作为胚系对照）进行测序，平均测序深度 63.3x，重点分析非同义突变，筛选肿瘤间共享及特异性突变。
- IGHV 基因重排与体细胞突变分析：通过显微切割获取淋巴瘤细胞，分析免疫球蛋白重链（IGH）和轻链（IGL）基因重排模式及体细胞突变状态，判断细胞是否经历生发中心（GC）反应。
- 拷贝数变异（CNV）与荧光原位杂交（FISH）：检测染色体大片段变异，如 JAK2、REL 基因扩增等，并通过 FISH 验证 IG 基因易位（如 IGH::CCND1）。
- 胚系变异分析：筛选肿瘤与非肿瘤细胞共有的高频变异，结合 ACMG 标准及功能预测，评估其在淋巴瘤发生中的潜在作用。
研究结果
1. 复合 B 细胞淋巴瘤的克隆关系与 IGHV 基因特征
- 病例 1（HL+CLL）：IGHV 基因重排不同，无共享突变，提示克隆无关。HL 的霍奇金 - 里德 - 斯特恩伯格（HRS）细胞携带体细胞突变，源于 GC B 细胞；而慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞 IGHV 未突变，源于前 GC B 细胞。
- 病例 2、3、412（HL+SMZL/MCL/FL）：均共享 IGH 重链重排，病例 2、3 还共享轻链重排，且 IGHV 体细胞突变完全一致，表明源于共同 GC 经验的 B 细胞。WES 显示，这 3 例分别存在 5、8、6 个共享非同义突变，涉及 FARSA、TP53、S1PR2 等淋巴瘤相关基因，证实其源于共同前恶性祖细胞。
2. 复合1345B/T 细胞肿瘤及无关病例的突变特征
- 病例 5（CLL+T-PLL）、6（PCL+ALCL）：均为 B/T 细胞复合肿瘤，IGHV 分析及 WES 均未发现共享突变，提示克隆独立。T-PLL 携带 ATM 缺失、MYC 扩增等特征性变异；CLL 存在 13q14 缺失；间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）携带 MSC 突变，浆细胞白血病（PCL）存在 DIS3 突变，均符合各自亚型的遗传特征。
3. 共享679与特异性突变的功能解析
- 共享突变：多为淋巴瘤相关基因，如病例 3 中 TP53（p.R273H）突变，在 HL 和套细胞淋巴瘤（MCL）中分别呈杂合和纯合状态，与肿瘤抑制功能丧失相关；病例 4 中 S1PR2 无义突变，可导致抑癌功能缺失。
- 特异性突变45：HL 中富集 TNFAIP3、CFLAR/c-FLIP 等突变，非霍奇金淋巴瘤（如 FL、MCL）携带 STAT2、CCND1 等亚型特异性变异，提示这些突变驱动肿瘤向不同组织学表型分化。
4. 胚系811变异与肿瘤易感性
- 6 例均检测到肿瘤与非肿瘤细胞共有的胚系或早期体细胞变异，如病例 1 的 JAK3 激活突变（p.V722I），可诱导细胞因子非依赖性增殖；病例 4 存在 BRCA2 致病性移码突变（c.9672dup），可能通过 DNA 损伤修复缺陷促进肿瘤发生。部分变异虽被预测为 “良性”，1012但涉及淋巴瘤相关通路（如 NF-κB、JAK-STAT），提示多基因低 penetrance 易感性的可能。
研究结论与意13义
本研究通过多组学技术揭示了复合淋巴瘤的两种主要发病模式：
- 模式 A（共享 B 细胞起源）：常见于 HL 与其他 B 细胞淋巴瘤组合，源于经历 GC 反应的共同 B 细胞祖细胞，通过 “共享早期突变 + 特异性晚期突变” 的多步骤过程，分化为不同组织学亚型。这一发现支持 “前恶性中间祖细胞” 理论，为解释复合淋巴瘤的克隆演化提供了直接证据。
- 模式 B（胚系 /14早期变异驱动）：见于 B/T 细胞复合肿瘤或克隆无关的 B 细胞肿瘤，可能通过胚系变异（如 BRCA2、ATM）或造血干细胞（HSC）早期突变，赋予多系造血细胞致瘤倾向，导致独立肿瘤发生。
研究首次在基因组水平15系统论证了复合淋巴瘤的克隆异质性，强调了 IGHV 分析与 WES 联合应用在鉴别克隆关系中的价值，同时揭示胚系变异在淋巴瘤发生中的 “土壤” 作用。这些发现不仅深化了对淋巴瘤多步骤转化机制的理解，更为临床鉴别诊断（如区分克隆相关与无关肿瘤）、遗传咨询（如胚系突变携带者筛查）及靶向治疗（如针对共享突变开发泛克隆疗法）提供了重要依据。未来，结合表观遗传、微环境等多维度分析，有望进一步揭开复合淋巴瘤的复杂面纱，为精准医疗开辟新路径。
