抑制15-PGDH通过保护血脑屏障完整性改善阿尔茨海默病与创伤性脑损伤的神经退行性病变

这篇开创性研究揭示了15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）在阿尔茨海默病（AD）和创伤性脑损伤（TBI）中的核心作用。通过药理学抑制或基因敲减15-PGDH，研究者成功阻断血脑屏障（BBB）退化，显著减轻神经炎症和氧化应激，最终在AD和TBI小鼠模型中实现认知功能保护。该发现为靶向BBB的非淀粉样蛋白病理治疗策略提供了全新方向。

　　

Significance
研究团队发现15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）在人类和小鼠的阿尔茨海默病（AD）、创伤性脑损伤（TBI）及衰老过程中病理学水平显著升高，且该酶定位于血脑屏障（BBB）的髓系细胞。通过药理学和遗传学手段抑制15-PGDH，可保护BBB完整性、阻断活性氧（ROS）产生、防止神经退行性变，并在AD和TBI小鼠模型中维持认知功能。这一发现为通过保护BBB治疗AD和TBI提供了全新策略。

Abstract
AD和TBI是当前无法治愈的神经退行性疾病，全球影响数百万人。两者病理相关，且TBI是AD的最大风险因素之一。尽管BBB破坏驱动AD和TBI进展，但缺乏可操作靶点阻碍了保护BBB完整性的策略开发。本研究将降解类二十烷酸和抗炎介质的酶15-PGDH鉴定为保护BBB的治疗候选靶点。在人类和AD/TBI小鼠模型及衰老（AD另一主要风险因素）中，15-PGDH在BBB相关髓系细胞中显著富集且表达升高。15-PGDH的病理增加与明显氧化应激、神经炎症和神经退行性变相关，同时伴随以星形胶质细胞终足肿胀为特征的BBB结构退化。在AD和TBI模型中，药理学抑制或遗传减少15-PGDH可显著减轻氧化损伤、抑制神经炎症并恢复BBB完整性。尤为重要的是，抑制15-PGDH不仅能阻止神经退行性变，还能将认知功能维持在健康对照水平。值得注意的是，AD中的神经保护作用在不影响淀粉样蛋白病理的情况下实现，凸显了治疗AD的非经典机制。在暴露于β淀粉样蛋白寡聚体的小鼠小胶质细胞系中，多种被15-PGDH降解的抗炎底物展现出主要保护作用。这些发现将15-PGDH抑制定位为保护BBB的广谱策略，从而在AD和TBI中保持大脑健康和认知功能。

Elevated 15-PGDH Expression and Activity in the Brains of Mice and People with AD, TBI, and Aging, with Notable Enrichment in Microglia and Perivascular Macrophages.
人类AD大脑中15-PGDH mRNA较对照组显著增加75%，Allen脑图谱RNA测序数据验证了这一发现。在Aβ驱动的5xFAD AD小鼠模型中，脑15-PGDH mRNA表达增加，6月龄症状小鼠脑15-PGDH酶活性较野生型（WT）升高两倍，12月龄时超三倍，与疾病进展平行。TgF-344 AD大鼠模型同样显示脑15-PGDH活性升高。TBI相关慢性创伤性脑病（CTE）患者脑15-PGDH mRNA较非CTE对照升高30%，小鼠TBI模型也显示脑15-PGDH活性升高。衰老过程中，人类和小鼠脑15-PGDH mRNA及酶活性均随年龄增长而增加。RNA荧光原位杂交（RNA-FISH）显示5xFAD小鼠皮层和海马区表达Hpgd的细胞数量是WT的2-3倍。单细胞RNA测序分析表明15-PGDH主要在髓系细胞簇（小胶质细胞和血管周围巨噬细胞PVMs）中表达，48%髓系细胞表达Hpgd。CD11b⁺细胞中15-PGDH蛋白表达较CD11b^-细胞高约200倍，5xFAD小鼠CD11b⁺细胞中15-PGDH蛋白表达较WT高约5倍。亚群分析显示Hpgd⁺细胞包含Mrc1⁺ PVMs和Tmem119⁺小胶质细胞，5xFAD小鼠中表达15-PGDH的小胶质细胞和PVMs数量均为WT的两倍。

15-PGDH Inhibition Prevents Cognitive Impairment in AD without Reducing Amyloid Pathology.
通过腹腔注射15-PGDH抑制剂(+)-SW033291（5 mg/kg，每日两次）或载体处理2-6月龄5xFAD小鼠和WT同窝小鼠。药代动力学分析证实给药后6小时内(+)-SW033291在血浆和脑中持续存在，脑浓度足以几乎完全抑制15-PGDH酶活性。6月龄5xFAD小鼠在Morris水迷宫（MWM）探测试验中表现出海马依赖性空间记忆缺陷，(+)-SW033291处理完全防止了这种损伤。为验证这些发现，构建了15-PGDH单倍体不足（杂合缺失）的5xFAD小鼠。9月龄时，Hpgd单倍体不足抑制了脑15-PGDH酶活性升高，并防止5xFAD小鼠出现学习和记忆缺陷。值得注意的是，15-PGDH抑制策略均未改变淀粉样病理，(+)-SW033291处理和Hpgd单倍体不足的5xFAD小鼠Aβ沉积与载体处理AD小鼠相当。这些结果证明将15-PGDH活性维持在正常水平足以预防AD相关认知衰退。

15-PGDH Inhibition Preserves BBB Integrity and Attenuates Neurodegeneration in AD.
透射电镜（TEM）分析显示症状性5xFAD小鼠存在显著BBB结构损伤，主要表现为脑血管周围星形胶质细胞终足肿胀，而年龄匹配WT同窝小鼠无此表型。药理学和遗传学抑制15-PGDH均能强力阻止5xFAD小鼠BBB结构退化。星形胶质细胞终足与内皮细胞形成的神经胶质界膜屏障通常阻止血液成分渗入脑组织，是该区域功能损害的特征。评估发现15-PGDH抑制通过阻断5xFAD小鼠脑实质中免疫球蛋白（IgG）的病理性渗漏，保留了功能性BBB完整性。新生海马神经元存活对记忆形成至关重要，其存活受损是人类和5xFAD小鼠AD的标志。通过单次溴脱氧尿苷（BrdU）注射标记新生海马神经元并评估其存活发现，非AD小鼠中Hpgd基因缺失使BrdU标记的新生海马神经元存活较WT同窝小鼠增加一倍。类似地，WT小鼠中(+)-SW033291处理使新生海马神经元存活增加超两倍，但在15-PGDH KO小鼠中无额外效应，证实药物在WT小鼠中的靶向特异性。新生海马神经元数量增加是由于15-PGDH抑制改善神经元存活而非增加神经前体细胞增殖，因15-PGDH抑制未改变标记后1小时BrdU⁺计数。6月龄5xFAD小鼠新生海马神经元存活降至WT约50%，15-PGDH抑制完全挽救了这种神经退行性变，并减轻了海马主要输出通路背穹窿的轴突变性。15-PGDH单倍体不足（Hpgd^+/-）同样将5xFAD小鼠新生神经元存活恢复至WT水平，表明即使部分抑制15-PGDH也足以实现神经保护。

15-PGDH Inhibition Attenuates Astrocyte Reactivity and Microglial Oxidative Stress in AD.
鉴于15-PGDH在髓系细胞中的富集，研究假设抑制15-PGDH除保护BBB外还能减轻AD相关神经炎症和氧化应激。评估发现5xFAD小鼠胶质纤维酸性蛋白（GFAP，星形胶质细胞活性标志物）和离子钙结合适配器分子1（IBA1，小胶质细胞激活标志物）表达升高，证实神经炎症反应增强。引人注目的是，药理学和遗传学15-PGDH抑制均显著降低GFAP水平，表明星形胶质细胞驱动的神经炎症受到抑制，而IBA1水平保持不变。氧化应激是AD大脑的标志，由高氧需求、易发生过氧化的富含脂质的神经元膜和活化免疫细胞产生的ROS驱动。评估4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE，ROS生成的脂质过氧化副产物）发现5xFAD小鼠4-HNE增加约3倍，药理学和遗传学抑制15-PGDH可完全阻止。类似地，3-硝基酪氨酸（3-NT，超氧化物自由基与一氧化氮反应形成的过氧亚硝酸盐导致的蛋白质修饰）在AD患者和5xFAD小鼠中升高，15-PGDH抑制将其降至基线水平。为研究小胶质细胞在介导15-PGDH抑制抗神经炎症保护中的作用，用寡聚化Aβ处理小鼠小胶质BV2细胞（已知诱导ROS的体外模型）。值得注意的是，用15-PGDH通常作用于限制和降解的五种不同底物（PGE2、PGF2α、RvD1、LXA4和15-HETE）处理BV2细胞均可显著抑制ROS生成。这些处理均未影响BV2细胞汇合度。因此，15-PGDH抑制介导的AD中BBB保护与神经炎症和氧化应激减轻密切相关，可能是通过保护15-PGDH直接催化降解的抗炎脂质介质家族实现。这些发现凸显15-PGDH作为治疗靶点，其抑制直接破坏AD中的神经炎症和氧化损伤。

15-PGDH Inhibition Preserves BBB Integrity and Mitigates Neurodegeneration in TBI.
由于TBI是AD的主要风险因素且与15-PGDH升高相关，研究还探讨了15-PGDH抑制在TBI中的神经保护潜力。TBI后24小时开始腹腔注射15-PGDH抑制剂(+)-SW033291（5 mg/kg，每日两次）。药理学抑制显著抑制