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为探究饮食蛋白摄入对衰老的影响，研究人员以 Ercc1Δ/?DNA 修复缺陷小鼠为模型，发现 50% 蛋白限制延长雄性小鼠寿命，高蛋白饮食缩短两性寿命，且与基因长度依赖性转录衰退（GLTD）相关。该研究为衰老机制及饮食指南提供新方向。
衰老如同时间刻刀，在机体留下不可逆的痕迹。随着全球老龄化加剧，如何延缓衰老、改善老年健康成为科学界与社会共同关注的焦点。已知 DNA 损伤是衰老的核心驱动因素之一，而饮食作为可调控的环境因素，其与衰老的关联始终备受争议。例如，饮食限制（DR）被广泛证实具有延缓衰老的作用，但其长期实施的依从性问题限制了实际应用。与此同时，高蛋白饮食在健身与减重人群中流行，但越来越多的流行病学研究提示其可能与代谢疾病和寿命缩短相关，然而背后的分子机制却迷雾重重。
在这样的背景下，荷兰公主马克西玛儿科肿瘤中心（Princess Máxima Center for Pediatric Oncology）、Oncode 研究所（Oncode Institute）等机构的研究人员，以 Ercc1Δ/?DNA 修复缺陷小鼠为模型展开研究。这类小鼠因 ERCC1-XPF 复合物功能缺陷，DNA 损伤修复能力显著下降，表现出加速衰老的表型，如神经退行性变、运动障碍等，且对饮食干预高度敏感，是研究衰老机制的理想模型。研究团队旨在明确饮食蛋白摄入水平与衰老进程的因果关系，并揭示潜在的分子通路。
研究成果发表在《npj Metabolic Health and Disease》，为理解饮食与衰老的互作提供了关键证据。
研究主要采用以下技术方法：
- 动物模型与饮食干预：对 Ercc1Δ/?小鼠实施不同程度的蛋白限制（30%-95%）及等热量的高蛋白低碳水（LCHP）、低蛋白高碳水（LPHC）饮食，记录体重、摄食量、寿命及神经功能表型（如震颤、平衡能力）。
- 转录组分析：利用 RNA 测序（RNA-seq）检测肝脏基因表达，结合基因集富集分析（GSEA）和 Ingenuity 通路分析（IPA），筛选差异表达基因及富集通路。
- 跨物种数据验证：重新分析公开的野生型小鼠、大鼠及人类脂肪组织转录组数据，验证基因长度依赖性转录衰退（GLTD）现象与高蛋白饮食的关联。
研究结果
蛋白限制对寿命与健康的影响
- 适度蛋白限制延长寿命：50% 蛋白限制使雄性 Ercc1Δ/?小鼠中位寿命延长 19%（从 18.4 周至 21.9 周），但雌性无显著变化。进一步将蛋白限制提升至 93% 时，雌雄小鼠的神经功能衰退（如震颤、失衡）均延迟，寿命延长 15%，但过度限制（95%）则导致摄食减少、体重下降，寿命缩短 12%。
- 摄食行为与代谢的关联：极低蛋白饮食（≥80% 限制）因缺乏葡萄糖补充，导致自发摄食量下降，提示其延寿效应可能部分源于被动的热量限制，但效果远弱于主动饮食限制（DR）。
高蛋白饮食加速衰老与寿命缩短
- 高蛋白低碳水饮食（LCHP）的毒性：与对照组相比，LCHP 饮食使雄性小鼠中位寿命缩短 18%，雌性缩短 36%，且最大寿命显著降低。尽管 LCHP 组摄食量与 30% DR 组相近，但未呈现 DR 的延寿效果，提示高蛋白本身是主要风险因素。
- 代谢与炎症通路失调：肝脏转录组显示，LCHP 饮食诱导氧化磷酸化通路激活、过氧化物酶体功能抑制，伴随 IL-1β、IL-6 等促炎细胞因子富集，以及 TGF-β1 和 Foxo3 信号通路活化，表明代谢应激与慢性炎症是高蛋白饮食促衰老的重要机制。
基因长度依赖性转录衰退（GLTD）的核心作用
- GLTD 作为转录应激标志物：LCHP 饮食诱导肝脏中长基因转录水平显著下降，呈现基因长度依赖性衰退（GLTD），这与 DNA 损伤积累导致的 RNA 聚合酶停滞相关。跨物种分析显示，野生型小鼠下丘脑、大鼠肝脏及人类脂肪组织中，高蛋白饮食均与 GLTD 相关，提示其普遍性。
- 衰老相关转录特征富集：通过 Tabula Muris Senis 衰老数据库分析，LCHP 组基因表达谱显著富集衰老相关细胞类型特征，进一步证实高蛋白饮食加速系统性衰老。
研究结论与讨论
本研究揭示了饮食蛋白摄入与衰老的双向调控关系：适度蛋白限制可通过延缓神经退行性变、减轻代谢应激延长寿命，而高蛋白饮食则通过诱导 GLTD、氧化应激及炎症反应加速衰老进程。值得注意的是，GLTD 作为一种敏感的衰老生物标志物，在高蛋白饮食干预 4 周后即可检测到，早于传统衰老表型的出现，为早期评估饮食健康效应提供了新工具。
研究结果对人类营养指南具有重要启示：尽管高蛋白饮食常用于增肌与减重，但其潜在的促衰老风险不容忽视，尤其对于 DNA 修复能力下降的人群（如早衰症患者）。未来需进一步探索蛋白来源（动物 vs 植物）及氨基酸组成的影响，并验证 GLTD 在人类中的临床相关性。此外，结合运动等 lifestyle 干预，优化蛋白摄入量与比例，可能成为平衡代谢健康与长寿的关键策略。
这项研究不仅深化了对饮食 - 基因 - 衰老互作机制的理解，也为开发基于 GLTD 的衰老预测模型及个性化营养方案奠定了基础，有望在老龄化社会中推动精准健康管理的发展。
