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为探究肺腺癌（LUAD）治疗新靶点，研究人员聚焦组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6），分析其与预后、肿瘤免疫微环境（TIME）的关联。发现 HDAC6 高表达与不良预后及免疫抑制微环境相关，抑制 HDAC6 可增强抗 PD-1 疗效，为精准治疗提供方向。
肺癌作为全球第二大常见癌症，每年夺走约 180 万人的生命，其中肺腺癌（LUAD）占肺癌患者的 40% 左右。尽管手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗等手段不断进步，但 LUAD 患者的预后仍不理想，靶向和化疗药物耐药问题突出，且仅有少数患者对免疫治疗敏感，5 年总生存期（OS）较低。因此，寻找新的分子靶点及作用机制，探索更精准的诊疗策略迫在眉睫。
在这样的背景下，天津医科大学肿瘤医院的研究人员开展了关于组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6）在 LUAD 中的作用研究。该研究利用公共数据集及实验验证，揭示了 HDAC6 在 LUAD 进展及肿瘤免疫微环境调控中的关键作用，相关成果发表在《npj Precision Oncology》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过肿瘤相关数据库（如 TCGA、GEO、CPTAC）分析 HDAC6 的表达及与临床病理特征的关联；运用 qRT-PCR、WB、IHC 等技术验证 HDAC6 在临床样本和细胞系中的表达；利用 CIBERSORT 算法分析免疫细胞浸润；通过细胞功能实验（CCK8、克隆形成、Transwell、伤口愈合）及动物模型（皮下 xenograft）探究 HDAC6 对肿瘤细胞生物学行为的影响；借助免疫共培养实验和流式细胞术研究 HDAC6 对巨噬细胞极化的调控。
研究结果
HDAC6 在 LUAD 中高表达且与不良预后相关
基于 TCGA、GEO 等数据库分析发现，HDAC6 在 LUAD 肿瘤组织中 mRNA 和蛋白水平均显著高于正常肺组织，且其表达与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM 分期及肿瘤分化程度密切相关。高 HDAC6 表达的 LUAD 患者无病间期（DFI）、无进展间期（PFI）及总生存期（OS）更短，多因素 COX 分析证实 HDAC6 是 LUAD 患者独立的预后因子。
HDAC6 调控 LUAD 的肿瘤免疫微环境
HDAC6 高表达与 LUAD 患者免疫评分、基质评分及估计评分降低相关，其通过促进调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）及 M2 型巨噬细胞浸润，抑制 B 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）及树突状细胞（DC 细胞）浸润，形成免疫抑制微环境。此外，HDAC6 表达与 M2 型巨噬细胞标志物（CD206、CD163）呈正相关，与 M1 型巨噬细胞标志物（CD86、CD64）呈负相关，提示其可诱导巨噬细胞向 M2 表型极化。
HDAC6 通过 PI3K/AKT/mTOR 通路促进 LUAD 进展
功能富集分析显示，HDAC6 相关差异表达基因显著富集于 PI3K/AKT/mTOR 通路。细胞实验表明，HDAC6 敲除可抑制 LUAD 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，诱导细胞凋亡，并抑制上皮 - 间质转化（EMT）过程，同时下调 p-AKT、p-mTOR 表达，上调 PTEN 表达，证实 HDAC6 通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路促进肿瘤进展。
HDAC6 可预测免疫治疗响应并与抗 PD-1 治疗协同增效
HDAC6 高表达患者肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）较高，但免疫细胞比例评分（IPS）较低，提示对 PD-1/CTLA4 抑制剂响应较差。动物实验显示，HDAC6 抑制剂与抗 PD-1 治疗联用可显著抑制肿瘤生长，优于单药治疗，表明两者具有协同抗肿瘤效应。
研究结论与意义
本研究表明，HDAC6 在 LUAD 中高表达，通过诱导 EMT、激活 PI3K/AKT/mTOR 通路促进肿瘤进展，并通过调控免疫细胞浸润及巨噬细胞极化塑造免疫抑制微环境。HDAC6 不仅是 LUAD 患者独立的预后标志物，还可作为预测免疫治疗响应的生物标志物，其抑制剂与抗 PD-1 治疗联用为 LUAD 治疗提供了新的联合策略。该研究为 LUAD 的精准诊疗提供了新方向，有望推动 HDAC6 靶向治疗在临床中的应用。
