父亲精细胞形成期丙戊酸暴露与子代神经发育障碍风险的队列研究

针对欧洲药监局(EMA)警示男性使用丙戊酸可能增加子代神经发育障碍(NDDs)风险的问题，来自丹麦的研究团队通过大规模队列研究(1,180,308名儿童)分析发现，父亲精细胞形成期单药使用丙戊酸与子代NDDs风险无显著关联(aHR=1.02)。该研究通过多重敏感性分析验证了结论稳定性，为临床用药决策提供了重要循证依据。

　　

这项开创性研究深入探讨了父亲在精细胞形成期(spermatogenesis)使用抗癫痫药物丙戊酸(valproate)与子代神经发育障碍(Neurodevelopmental Disorders, NDDs)的潜在关联。研究团队利用丹麦全国登记系统，追踪了1997-2017年间出生的1,180,308名单胎活产婴儿，其中961名儿童的父亲在关键窗口期(受孕前120天至末次月经后14天)仅使用丙戊酸单药治疗。

通过精细的考克斯回归模型(Cox regression)分析，发现与使用拉莫三嗪(lamotrigine)或左乙拉西坦(levetiracetam)的对照组相比，丙戊酸暴露组儿童发生NDDs的综合风险比(aHR)为1.02，置信区间跨越无效值(95% CI, 0.67-1.54)。研究特别关注了父亲患有不明原因癫痫的亚组，虽然最初观察到2.48倍的风险升高，但经过出生年份匹配后，这一关联失去统计学意义。

研究团队采用了多种敏感性分析策略：调整暴露窗口期(60天)、排除父母患有NDDs或先天畸形的儿童、控制母亲癫痫病史等，结果均保持稳定。值得注意的是，该结论与先前IQVIA研究相左，但与国际系统评价结论一致。研究者强调，鉴于丙戊酸在癫痫和双相情感障碍治疗中的重要地位，这些发现对临床实践具有重要指导意义，同时呼吁提高相关研究的透明度和方法学严谨性。